2%酮康唑乳膏在皮肤科疾病中的应用

王爱平 李若瑜

(北京大学第一医院皮肤性病科，北京100034)

酮康唑 (ketoconazole)是1976年由人工合成的咪唑类二噁烷衍生物，1978年口服酮康唑片剂应用于临床;1981年2%酮康唑乳膏上市。由于酮康唑具有广泛的药理学作用，使得2%酮康唑乳膏可应用于多种适应证。每天外用1次可治疗体股癣、手足癣、花斑糠疹、皮肤念珠菌病、甲沟炎，辅助治疗须癣和头癣等［1-2］。本文仅就2%酮康唑乳膏在皮肤科疾病中的应用进行综述。

1 药效学

1.1 作用机制

酮康唑主要通过对真菌细胞色素P450依赖酶—羊毛固醇14α-去甲基化酶的作用，有效地抑制真菌细胞膜麦角固醇的生物合成，导致膜麦角固醇缺乏;同时甲基化的羊毛固醇在细胞内积聚，导致了许多与膜相关的细胞功能发生改变，真菌细胞受到抑制或者死亡。还可抑制真菌的三酰甘油、磷脂的生物合成，抑制氧化酶和过氧化酶的活性，导致过氧化氢在细胞内过度聚积，引起真菌亚微结构变性和细胞坏死［1-2］。

1.2 抗真菌作用

酮康唑具有广谱抗真菌作用，尤其对皮肤癣菌、念珠菌和马拉色菌具有明显的抑制作用。Gupta［3］测定的133株真菌的体外MIC值显示，酮康唑MIC值范围为0.06～32 mg/L，MIC值几何均数对皮肤癣菌 (110株)为 (0.83 ±1.99)mg/L，对念珠 菌(14株)为(0.56 ±0.60)mg/L，对非皮肤癣菌性霉菌 (9株)为 (10.69±13.09)mg/L。陈丽娜等［4］测定了289株皮肤癣菌的体外 MIC值显示，酮康唑MIC值范围为0.032～64 mg/L，MIC值几何均数为 (0.83±18)mg/L，与国外文献报道一致。

陈桂山等［5］检测了146株念珠菌的体外MIC值显示，酮康唑对白念珠菌(87株)的MIC范围为0.023 ～ 32 mg/L，MIC50为 0.125 mg/L，MIC90为 3 mg/L，抑菌率93.1%;对热带念珠菌 (36株)分别为0.002 ～0.047 mg/L，0.064 mg/L，8 mg/L 和91.6%;对光滑念珠菌 (11株)分别为0.5～32 mg/L，0.5 mg/L，0.75 mg/L 和 90.9%;对近平滑念珠菌(6 株)分别为 0.002 ～1.5 mg/L，0.094 mg/L，1.5 mg/L和100%;对其他念珠菌(6株)分别为0.032～4 mg/L，0.047 mg/L，4 mg/L 和100%。

Van Gerven等［6］对23株糠秕马拉色菌进行的体外抗菌活性测定显示，抑菌作用最强的药物为酮康唑，MIC值几何均数为0.51 mg/L，其次为联苯苄唑8.1 mg/L，咪康唑 14 mg/L、克霉唑15 mg/L、氟曲康唑16 mg/L和舍他康唑52 mg/L。黄欣等［7］对马拉色菌7种标准菌株和42株临床分离菌株的体外药敏试验显示，酮康唑MIC值范围＜0.0313～8 mg/L。郑晓晖等［8］对马拉色菌的体外抑菌试验显示，MIC值酮康唑为＜0.125 mg/L，伊曲康唑为 ＜0.125 ～0.25 mg/L，联苯苄唑为 0.5 ～2 mg/L，氟康唑为8～32 mg/L，咪康唑为8～32 mg/L，特比萘芬为 0.5～4 mg/L，环吡酮胺为 16～32 mg/L，酮康唑和伊曲康唑的抑菌效力最强。

1.3 抗细菌作用

酮康唑对革兰阳性细菌如金黄色葡萄球菌的抗菌作用已有报道［9-10］，由金黄色葡萄球菌诱导的皮损在外用2%酮康唑乳膏治疗后有效，说明在局部应用的浓度下酮康唑具有抗革兰阳性细菌的作用，且体内外研究结果一致［10］。

1.4 抗炎作用

Rosen等采用双盲对照研究比较了不同外用抗真菌药物对UVB引起人类皮肤迟发红斑反应的作用，结果显示抗真菌药物均具有抗炎作用，且丙烯胺类和环吡酮胺较酮康唑具有更强的抗炎活性［1］。酮康唑对5-脂氧合酶活性具有抑制作用，其抗炎作用类似于弱效糖皮质激素［10］。

一项研究将活的或灭活的金黄色葡萄球菌接种于豚鼠背部去毛划痕区，连续3 d以引起皮肤红斑及角化过度等炎症反应。在最后一次接种后24 h开始局部外用2%酮康唑乳膏，1次/d，连续7 d;单用或与1%醋酸氢化可的松乳膏联合应用，并与未治疗组、赋形剂组和1%醋酸氢化可的松乳膏组进行对比。结果显示接种灭活菌的动物(即没有活动性细菌感染的动物)，2%酮康唑乳膏的局部抗炎作用类似于1%醋酸氢化可的松乳膏。对感染活菌的动物(即有活动性细菌感染的动物)，2%酮康唑乳膏的局部抗炎作用则优于1%醋酸氢化可的松乳膏。联合治疗对两种情况均具有较高的抗炎作用［10］。

另一项研究用热灭活的糠秕马拉色菌孢子混悬液2次/d，连续8 d外用于无毛白色豚鼠背部以引起皮肤红斑及脱屑等炎症反应。在第1次外用孢子混悬液后4 h分别外用1次2%酮康唑乳膏、1%酮康唑乳膏、赋形剂或0.1%丁酸氢化可的松乳膏，连用8 d。结果显示0.1%丁酸氢化可的松乳膏治疗区域从次日起到观察期结束皮肤的炎症程度明显轻于赋形剂区域。1%酮康唑乳膏治疗区域皮肤炎症程度也比赋形剂区域轻，但差异无统计学意义。而2%酮康唑乳膏治疗区域在用药第4 d后皮肤炎症程度明显轻于赋形剂区域;在第8 d与0.1%丁酸氢化可的松乳膏结果一致［11］。

1.5 抗皮脂特性

研究显示口服和外用酮康唑能降低脂溢皮肤的皮脂含量［9］。

1.6 抗增殖特性

酮康唑在人类角质形成细胞培养中呈现强的抗增殖作用，比在角质形成细胞分化上的作用更显著［1，9］。对角化有一定的影响，可用酮康唑能影响角质形成细胞内胆固醇的合成来解释，亦可用酮康唑对内源性全反式维甲酸分子的抑制作用来解释［1，10］。

2 药代动力学

单次外用2%酮康唑乳膏于健康志愿者的胸、背和上肢皮肤上，或重复使用在有皮炎皮肤 (如严重足癣、花斑糠疹)后，在血液中均没有检测到酮康唑水平［1］。对7名1～5个月的患泛发性脂溢性皮炎(皮损面积＞50%)的婴儿，外用2%酮康唑乳膏治疗，在治疗的第5 d和第10 d检测酮康唑在血浆中的浓度为0.018～0.133μg/mL，而口服用药后的浓度为4～9μg/mL，说明2%酮康唑乳膏外用经皮吸收甚微，不可能发生系统用药毒副作用［12］。

一项自动射线照相术研究显示2%酮康唑乳膏外用穿透进入皮肤，药物主要集中于表皮角质层，很少进入真皮［2］。6名健康志愿者在两侧前臂腹侧皮肤的4个部位上一次分别局部外涂2%酮康唑乳膏或2%咪康唑乳膏24 h。试验结束前4个受试部位上的残留药物用软纸擦去，并在试验部位上贴上胶条，先后共贴11次，时间是其后的1、4、8或24 h。第1张胶条弃去不用，第2～11张胶条放在一起萃取后用HPLC作药物定量分析和在体外试验其对抗白念珠菌生长的生物活性。结果显示在一次局部用药后1、4和8 h，2%酮康唑乳膏组在角质层内的药物浓度分别比2%咪康唑乳膏组高13、9和6倍。在擦去药物后24 h，两者在角质层的浓度相似。生物活性试验表明取自2%酮康唑乳膏涂布的皮肤部位上的胶条萃取液的生物活性明显高于2%咪康唑乳膏。说明酮康唑具有快速强大的渗透皮肤角质层能力，且与角质层细胞结合，可以增强角质层中的药物作用和延长其作用时间，这是其每天只用1次便可取得成功疗效的关键，也是顺应性好的原因所在［13］。

3 临床应用

对多项随机双盲对照临床研究进行分析，结果表明2%酮康唑乳膏1次/d治疗皮肤真菌病安全有效。对脂溢性皮炎的疗效与1%氢化可的松乳膏、0.75%甲硝唑凝胶和1%吡美莫司乳膏疗效相似。

因此认为NAFLD与肾结石的联系是双向的，控制NAFLD患者的危险因素以预防肾结石的发生和对肾结石患者进行NAFLD筛查以助于早期防治同样重要。

3.1 皮肤癣菌病

2%酮康唑乳膏1次/d治疗体股癣，疗程2周，治愈率为91%(安慰剂为19%)。2%酮康唑乳膏1次/d治疗足癣，疗程4周，有效率为77%(安慰剂为 14%);治愈率为 59%(安慰剂为8%)［2］。表明2%酮康唑乳膏治疗体股癣和足癣疗效显著优于安慰剂。2%酮康唑乳膏1次/d或2次/d治疗足癣，疗程4周，治愈率分别为63%和60%，随访4周分别为77%和73%，表明2%酮康唑乳膏治疗足癣2次/d和1次/d疗效相似［14］。2%酮康唑乳膏2次/d和1%克霉唑乳膏1次/d治疗趾间型足癣，疗程4周，临床有效率2%酮康唑乳膏为64%，1%克霉唑乳膏为62%;真菌清除率分别为79.2%和76%;分别有3例和1例发生药物相关性不良事件［15］。表明2%酮康唑乳膏治疗足癣与1%克霉唑乳膏疗效相似。2%酮康唑乳膏和1%氟曲康唑乳膏1次/d治疗皮肤癣菌病和皮肤念珠菌病，疗程4周，真菌清除率2%酮康唑乳膏为53%，1%氟曲康唑乳膏为70%;停药后6周分别为70%和57%;复发率分别为3.3%和13.3%;2%酮康唑乳膏有1例因不良事件退出试验［16］。表明2%酮康唑乳膏在皮肤持久存留可能是它在随访期疗效继续升高的主要原因。2%酮康唑乳膏和1%奥昔康唑乳膏1次/d治疗股癣，疗程3周，治愈率2%酮康唑乳膏为86.7%，1%奥昔康唑乳膏为97.2%;2%酮康唑乳膏有9例患者出现局部刺激反应［17］。

3.2 皮肤念珠菌病

2%酮康唑乳膏1次/d治疗皮肤念珠菌病，疗程 2 周，治愈率 65%(安慰剂为 22%)［2］。

3.3 花斑糠疹

2%酮康唑乳膏1次/d治疗花斑糠疹，疗程2周，临床有效率为98%(安慰剂为28%);真菌学治愈率为84%(安慰剂为10%)。停药时2%酮康唑乳膏治愈的患者在8周后仍保持痊愈，而安慰剂组则75%复发。2 a后随访，2%酮康唑乳膏治愈的79%的患者保持痊愈12个月以上［18］。表明2%酮康唑乳膏治疗花斑糠疹治愈率高，复发率低。

采用口服酮康唑200 mg/d或外用2%酮康唑乳膏1次/d治疗花斑糠疹，疗程2周，治愈率口服酮康唑为90%，2%酮康唑乳膏为80%，有效率均为100%。随访3个月后口服酮康唑复发2例，外用酮康唑乳膏复发6例［19］。

3.4 马拉色菌毛囊炎

由于马拉色菌深藏在毛囊内，故酮康唑治疗马拉色菌毛囊炎的疗程比花斑糠疹长，口服和外用疗程至少要4周。欧春荣［20］应用国产2%酮康唑乳膏1次/d治疗马拉色菌毛囊炎，疗程3周，并与1%联苯苄唑乳膏比较。4周时2%酮康唑乳膏治愈率为80%，有效率95%;1%联苯苄唑乳膏分别为77.2%及90%。

Abdel-Razek等［21］采用四种方法治疗马拉色菌毛囊炎，疗程均为4周。20例患者口服酮康唑200 mg/d，同时外用 2%酮康唑洗剂，治愈率100%。20例患者仅口服酮康唑200 mg/d，治愈率75%。12例患者仅外用1%硝酸益康唑溶液2次/d，治愈率10%。10例患者仅外用2%硝酸咪康唑乳膏2次/d，治愈率10%。说明口服酮康唑联合外用酮康唑洗剂治疗马拉色菌毛囊炎疗效最佳。

3.5 脂溢性皮炎

在遗传易感基础上，马拉色菌过度增殖，其分泌的脂酶和蛋白酶通过分解皮肤的三酰甘油，破坏皮肤角质层的屏障功能，使游离脂肪酸增多和化学成分改变，刺激角质形成细胞分泌细胞因子等引起皮肤炎症和鳞屑，所以马拉色菌在脂溢性皮炎的形成中起着重要作用［22］。

3.6 特应性皮炎

Kawano等［27］调查了123例青春期和成人的特应性皮炎患者，在77%的患者中测到了马拉色菌IgE抗体，并证实抗体水平与面、颈部皮炎的严重性呈显著正相关，说明面颈部特应性皮炎与马拉色菌感染有关。

对马拉色菌特异性血清IgE抗体升高的29例特应性皮炎患者，15例患者口服酮康唑200 mg/d治疗;14例接受安慰剂，同时外用倍他米松乳膏辅助治疗;疗程均3个月。结果显示口服酮康唑治疗组马拉色菌特异性IgE和血清总IgE显著降低。两组临床症状积分均降低，但在安慰剂组的改善与外用糖皮质激素相关［28］。

另一项研究应用非培养技术PCR方法检测脂溢性皮炎和特应性皮炎患者皮肤上的马拉色菌，优势菌为球形马拉色菌和限局马拉色菌，其数量明显高于正常人皮肤。对于20例面颈部难处理特应性皮炎患者，在标准疗法基础上加用2%酮康唑乳膏治疗，结果显示90%的患者马拉色菌数量减少;临床有效率为70%。说明马拉色菌是特应性皮炎恶化因素之一，清除马拉色菌可以明显改善临床症状。

体外研究显示咪唑类抗真菌药物与他克莫司联合对马拉色菌具有协同抗真菌作用。对面颈部难处理特应性皮炎患者两药联合治疗有效率为66.6%［29］。

3.7 银屑病

早在20世纪70年代初，Rivolta就提出马拉色菌可能是银屑病的致病因子。Lober和Rosenberg分别用灭活的马拉色菌混悬液，在正常人及兔的皮肤上做斑贴试验，成功地诱发了银屑病样皮损。有人认为马拉色菌酵母细胞壁从旁路途径激活了补体系统，进而中性粒细胞系统被激活，引起银屑病的发生。另外酵母细胞壁可作为抗原，激活辅助性T淋巴细胞而分泌表皮增生因子，使角朊细胞过度增殖。研究显示口服酮康唑(200 mg/d，疗程1～4个月)治疗头部难治性银屑病取得满意疗效。Alford证实，酮康唑可显著地抑制马拉色菌抗原诱导的淋巴细胞转化率，明显地降低淋巴细胞对氚标记的胸腺嘧啶摄取率。可见，酮康唑治疗银屑病的机理，不仅在于对马拉色菌的直接抑制作用，而且可直接作用于免疫活性细胞，抑制马拉色菌作为抗原刺激机体所引起的细胞免疫反应，从而达到治疗银屑病的目的［30］。

王忠永等［30］给予患者2%酮康唑洗剂洗头，每周2次，对躯干及四肢皮损给予2%酮康唑乳膏外用，2次/d，疗程2个月。结果显示银屑病患者马拉色菌的平均带菌量及活性明显高于正常人;经2%酮康唑洗剂治疗后，马拉色菌的平均带菌量明显降低;临床有效率74%，半年后复发率9.7%。

3.8 其他

酒渣鼻 王长进等用2%酮康唑乳膏治疗酒渣鼻有效率 91%［31］。

石棉样糠疹 吕俊元用2%酮康唑乳膏1～2次/d治疗石棉样糠疹，大部分病例治疗1周鳞屑显著消退，全部治愈［31］。

融合性网状乳头瘤病 报道1例43岁融合性网状乳头瘤病患者，真菌镜检可见多数圆形芽孢，无群集细胞和菌丝。外用2%酮康唑乳膏治疗7 d，皮损完全消退。对于早期融合性网状乳头瘤病皮损最初外用抗真菌药物治疗是有益的［32］。

4 不良反应

2%酮康唑乳膏耐受性好，常见的局部不良反应包括疼痛、瘙痒和刺痛，发生率约5%。罕见接触性皮炎。有报道1例早产儿由于外用酮康唑乳膏诱导嗜酸粒细胞增多［1］。邓家强等［33］报道66例酮康唑不良反应中，酮康唑乳膏和洗剂各占1例，其余为口服制剂。

5 结 语

2%酮康唑乳膏具有广泛的药理学作用，除具有抗真菌作用外，还具有抗细菌、抗炎、抗皮脂和抗增殖特性。如治疗马拉色菌毛囊炎涉及抗真菌、抗炎、抗皮脂和抗增殖特性;治疗痤疮涉及抗增殖、抗皮脂、抗细菌作用;治疗面颈部特应性皮炎涉及抗真菌、抗炎和抗细菌作用。2%酮康唑乳膏外用几乎不吸收进入血液，因此没有酮康唑的系统用药毒副反应，临床使用较安全。

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