后基因组时代十年志——兼论十年间生命科学的发展及所面临的挑战

刘伯宁

工程师,华北制药新药研发中心;国家微生物制药工程中心,石家庄050015

后基因组时代十年志
——兼论十年间生命科学的发展及所面临的挑战

刘伯宁

工程师,华北制药新药研发中心;国家微生物制药工程中心,石家庄050015

生命科学 后基因组时代 人类基因组 个性化医疗 全基因组关联分析 系统生物学

十年前,“人类基因组计划”这一耗资30亿美元、耗时十余年的伟大科学工程完成之际,人们以为得到了揭开自身生命奥秘的天书,生命科学也划时代地进入了后基因组时代。十年间,一方面,人类基因组的后续工作陆续展开,生命科学持续蓬勃发展的态势;另一方面,基因药物却迟迟不能问世,基因产业逐渐沦为泡沫经济。2010年恰逢人类基因组草图完成10周年,回顾十年间生命科学取得的伟大成就,分析生命科学当下面临的挑战,或许更能理清后基因组时代现代生命科学的发展脉络与走势。

2000年6月23日,代表“人类基因组计划”的柯林斯(Francis Collins)和代表私人测序公司塞莱拉的文特尔(Craig Venter),在美国总统克林顿及英国首相布莱尔的最终斡旋下,共同宣布人类基因组草图绘制完成。

宣布地点选择白宫的一个特定房间是有所寓意的：两百年前,在同一间房间里,路易斯和克拉克向美国总统杰斐逊展示了美国西北部的地图,这张历时3年,行程4000多英里(1英里≈1.6 km)获得的科考地图,直接促成了美法之间的“路易斯安纳并购案”,使得美国的国土面积直接扩大了两倍;此时柯林斯和文特尔向世人展示的人类基因组草图,蕴含着人类自身的所有生命奥秘,被认为是“人类历史上最为奇妙的地图”。

人类基因组草图,这张蕴含人类自身奥秘的地图,也常被人誉为是一本解读生命的天书。编码蛋白质的DNA三联体密码子好比是书写天书的“单词”,“单词”中的字母则是DNA的碱基序列(ATCG)。人类23对染色体,构成了全书的23个章节。每条染色体上数千个未知基因则是天书中引人入胜的故事,等待人类去解读、探寻。

如果能够测定整部“生命天书”的所有字母——30亿个碱基序列,那么“天书”的全貌、梗概也就浮现于世人面前了。

2000年人类基因组草图的绘制完成,对于数百年生命科学的发展具有特别的意义,它深化人类对于生命现象的认识,修正、甚至颠覆生命科学已有的经典理论。由此,生命科学的发展,在经历了20世纪的“分子生物学时代”、“结构基因组时代”之后,正式进入了“功能基因组时代”即“后基因组时代”(post-genomics era)。

在新千年的钟声敲响半年后,得到关于自身生命奥秘的“生命天书”,这是多么的令人欣喜、振奋。加之,此前科学界对此研究成果临床应用的乐观估计,使得公众对“后基因组时代”报以种种美好的憧憬。“后基因组时代”这一生命科学发展史的称谓,不再是简单的时间划分,它成为承载人类美好愿景的一个“概念”：人们期待在“后基因组时代”,所有疾病的发生机制能够在人类基因组图谱中找到明确答案。并且,根据“个人基因组图谱”,借助“基因药物”,通过“个性化医疗”,所有困扰人类的顽疾,都能够得到有效的预防、诊断和治疗。

1 后基因组时代的缘起——人类基因组计划

“后基因组时代”的界定是以人类基因组草图绘制完成划分的,而直接促成这一研究成果的“人类基因组计划”(human genome project,HGP)是源于20世纪美国“向癌症开战”计划的失败。

进入20世纪下半叶,癌症逐渐成为人类健康的头号杀手。1981年,美国国家癌症研究所启动了“向癌症开战”计划,期望能够在五年内治愈癌症,但这一花费了数十亿美元的科学研究却并没有达到预期目标。1986年,“癌症计划”的项目负责人、诺贝尔生理学或医学奖获得者杜尔贝克(Renato Dulbecco)在Science上发表题为“癌症研究的转折点——测定人类基因组序列”的文章,指出“癌症与其他疾病的发生都与基因有关,如果我们希望更多地认识癌症,那么我们现在必需集中精力研究细胞的基因组”[1]。

1990年,美国能源部和美国国立卫生研究院投资30亿美元,启动“人类基因组计划”,预计历时15年,完成对人类基因组图谱的绘制。随后,随着英、日、法、德、中等国的参与,“人类基因组计划”扩展为“国际人类基因组组织”。1998年,美国科学家文特尔创办了一家名为“塞莱拉”的小私立公司,独立开展人类基因组测序工作。私人公司的加入,加速了人类基因组草图的绘制。2000年,国际人类基因组组织和塞莱拉公司联合宣布,“人类基因组工作框架图”绘制完成,这张并不完整的人类基因组图谱,也称为“人类基因组草图”。2003年测序更为精确,覆盖率更高,“人类基因组完整图谱”正式公布。至此,人类基因组计划圆满结束[2]。

人类基因组计划是人类迄今为止第一次全面、系统的研究和解读人类自身的遗传信息。其耗资巨大,意义深远,因此与“阿波罗登月”、“曼哈顿工程(原子弹)”并称为“20世纪自然科学的三大奇迹”。

2003年,在“人类基因组完整图谱”绘制完成之际,“人类基因组计划”项目负责人柯林斯在 Science发表长文“人类基因组计划：大规模生物学的经验”,总结人类基因组计划在国际合作上的组织管理经验,倡导“共有、共为、共享”的 HGP精神[3]。

2 后基因组时代十年生命科学大事记——人类基因组计划的延续

人类基因组计划完成的另一重要成果在于,DNA测序技术的日臻成熟,2010年基因组测序的成本仅为十年前的1/1400。DNA测序和基因鉴定都已经实现的通量化,DNA芯片、双向电泳、质谱等新兴技术的不断出现,使得此后十年间,数项“人类基因组计划”的后续计划得以顺利展开。基因组学的研究对象也不仅局限于人类和少数几个模式生物。迄今,已经有近40种真核生物和近千种原核生物完成了基因组测序工作。

2001年2月关于“人类基因组草图”的相关论文发表在 Nature上,科学家们通过分析认为,人类基因组中隐藏有3万到4万个基因[4];同年5月,老鼠基因组草图测序完成[5]。

2002年启动“人类基因组单体型图谱计划”(haplotype map,Hapmap),该计划着眼于人类基因组中的单核苷酸多态性(SNP)位点,通过绘制单体型基因多样性图谱,以加速对哮喘、糖尿病、癌症等疾病的基因研究[6]。

2003年启动“基因组功能元件百科全书计划”(Encyclopedia of DNA Elements,ENCODE),力图鉴定人类基因组的所有功能元件,并收录至数据库[7];同年10月启动“表观基因组计划”(Human Epigenome Project,HEP),旨在绘制人类甲基化可变位点基因组图谱[8];公布首个黑猩猩的基因图谱[9]。

2004年2月公布蜜蜂基因组图谱[10];3月公布鸡的基因组图谱[11];6月公布狗的基因组图谱[12];10月份公布牛的基因组图谱。

2005年完成X染色体的分析,藉此试图从基因层面解释性别的差异;发现黑猩猩与人类的基因组具有96%同源性[13];同年10月完成了 Hapmap一期任务,确认了一万个基因变异标记[14]。

2006年国际癌症基因组协会成立,开始研究肺癌、脑癌、卵巢癌的基因变异[15];同年,第一张人类基因组基因拷贝数变异图谱问世[16]。

2007年启动“人类微生物基因组计划”(Human Microbiome Project,HMP),致力于人类共生菌的基因组研究[17];同年11月,我国科学家绘制完成首个中国人基因组图谱(又称“炎黄一号”)[17];被誉为“DNA之父”的沃森,获得世界上首张个人基因组图谱。

2008年2月启动“千人基因组计划”(1000 genome project),通过对来自27个不同族群,2500人的基因组测序,获得更为精确的遗传多样性图谱[18];5月,完成鸭嘴兽的基因组测序[19];11月,美国总统布什签署了《基因信息不歧视条约》(Genetic Information Nondiscrimination Act),禁止保险公司和雇主因为基因信息而区别对待其顾客和雇员[20]。

2009年建立检测基因组功能基因的新方法[21];12月,中国学者提出“人类泛基因组学”的概念[22]。

2010年5月 HMP公布对178种微生物基因组分析的结果[23];完成尼安特人基因组草图[24];“千人基因组计划”首阶段任务完成,完成了对两个核心家庭(双亲和一个成年子女)的基因组测序;“共生体基因组计划”、“万物基因组计划”等开始实施。

总结后基因组时代生命科学十年大事记,不难发现,生命科学的发展继续以人类基因组图谱为主线,后续研究工作陆续展开,研究范畴不断拓展。人类对于自身遗传奥秘的探寻,也由“绘制天书”的阶段,进入“解读天书”的阶段。

3 后基因组时代生命科学的发展——生物学2.0(或系统生物学)

一百多年前,达尔文提出“进化论”时,尚没有严格意义上的生物学。达尔文环游世界,收集物证,他更多的被称为“博物学家”;孟德尔利用豌豆、摩尔根利用果蝇探寻遗传规律的时候,生物学研究还停留在性状的描述;进入分子生物学时代,沃森和克里克阐释了DNA的双螺旋结构,人们借助限制性内切酶,PCR扩增技术可以任意的扩增、剪切、拼装DNA片段,并形成了规范式的基因工程技术。此时生命科学的发展,多来自于现代物理学、化学的贡献,生命科学更像是“生命的化学”。

进入后基因组时代,随着人类基因组计划完成以及后续研究工作的开展,基因组学、生物信息学、蛋白组学、代谢组学、表观遗传学等陆续诞生。这些新兴学科共同构建起现代生命科学的理论框架,使人类能够从整体的角度,不同的层面(基因、转录、翻译,修饰等)认识“从DNA到蛋白质”,“从基因到表型”的发生过程。为区别于以往传统意义上的生物学,《经济学家》杂志将后基因组时代的生命科学定义为生物学2.0(biology 2.0)。

人类基因组计划的相关研究成果,给生命科学所带来的深刻变革,促成了生命科学领域的一场“思想解放”。生物学中关于“基因”的定义,关于遗传信息传递的“中心法则”等基本概念都已经被修正,甚至颠覆。

在分子生物学时代,基因被定义为具有遗传功能的DNA片段。进入后基因组时代,人们发现miRNA,siRNA等可以直接影响DNA转录。此外,表观遗传学研究表明,基因的表达不仅仅依赖于DNA序列,环境的因素同样不可忽视。“基因”的概念正在不断被重新定义。

20世纪生物学经典的“中心法则”,表明遗传信息传递是沿着“DNA—RNA—蛋白质”的方向线性进行。如今看来,细胞内部DNA的自身结构,DNA与 RNA,DNA与蛋白质,基因与环境,这些复杂的关系都会影响表型,遗传信息的传递更像一个错综复杂的网络。基因的表达不再是简单的“一个基因、一种酶或一种蛋白质”,基因的调控也不能用“乳糖操纵子”那样简单的模型去描述。人们开始将细胞内部复杂的代谢调控网络当做一个整体去研究。后基因组时代的现代生命科学也因此被称为“系统生物学”[25]。

4 后基因组时代生命科学面临的主要挑战——“基因药物”、“个人化医疗”尚未实现

发起“人类基因组计划”的初衷是,从基因层面找到疾病发生的分子机制,并以此为线索,设计基因药物,提出个性化治疗方案。2000年人类基因组草图绘制完成之际,人们普遍认为,“人类在对付自身疾病上,将会有革命性的突破”[27-28]。

此后十年间,人类基因组完全图谱、单体型图谱相继绘制完成。在人类染色体上已经明确了与表型和疾病相关的众多SNP位点。但是,至今没有一个基于致病基因的“基因药物”问世;十年前人们所憧憬的“个人化医疗”,也由于个人基因图谱的绘制成本不能被市场接受、基因图谱的解读能力不能满足临床应用的需要,依旧还是个泡影。

前后耗时费力十余年,以牺牲众多项目资助为代价的“人类基因组计划”,完成近十年却没有得到真正应用。科学界开始有人将“人类基因组计划”喻为“白象”,意为昂贵而没有用的东西。

在生物产业业内,靠申请基因专利,测定个人基因图谱的盈利方式不断失败,从事“基因药物”研发的公司经营惨淡,十年前被誉为朝阳产业的基因制药行业,如今被经济学家嘲讽为“基因泡沫经济”。

造成目前困境的主要原因,除却十年前过于乐观的估计外,更多还是应该归于生命科学自身发展的不足。现有生命科学的发展水平尚不能完全解读人类基因组图谱。目前的研究方法和研究手段也不能建立基因与疾病的确证关系。

对于单个基因引起的单基因疾病,人们可以通过家系连锁的定位克隆法,确定引起疾病的突变基因。但是,多数的疾病是由多个基因的变异,以及环境因素共同作用的结果,称之为“复杂性疾病”[29]。对于后者,目前科学界流行的研究方式是采用“全基因组关联分析”(genomewide association studies,GWAS)。GWAS是根据Hapmap计划所发现的人类基因组的SNP位点,利用统计学的方法,建立病例与对照的关联,以此来确定引起复杂性疾病的可能基因,即易感基因[30]。

目前通过对Hapmap计划带来的海量数据进行分析,已经发现了数十种人类疾病的易感基因。短短数年,已经有上万篇GWAS的研究论文发表,人们也发现许多与性状和疾病显著相关的基因位点和染色体区域。这些都为从基因层面解释疾病的发生机制提供了线索。

但是,几乎所有已发现的SNP位点都只是轻度增加疾病风险的“易感基因”,大多数疾病与基因之间关联仍然难以明确;而且,人们又发现除了单核苷酸多样性外,还存在着基因拷贝数变异等多种形式的基因组多样性。SNP位点不是人类寻找疾病成因的唯一线索。

此外,GWAS研究方法,不基于任何假设,只是依赖于对数据的统计学分析。这显然有悖于传统生物学“先假设,后求证”的实验学精神。2010年4月,Nature曾同时刊发2篇文章“数据第一”,“假设第一”,对此进行讨论[31-32]。

全面否定人类基因组计划的看法自然有失公允,正如柯林斯引用的“第一技术定律”所言：“任何一项新技术,人们总是高估其近期影响,而低估其长远影响”。但是,如何深化对人类基因组的认识,并将人类基因组成果转化为临床应用,确实是后基因组时代生命科学所面临的主要挑战。

5 后基因组时代的未来——个人基因组时代的个性化治疗

“2010年,数种可预测疾病的基因检测方法面世;相应的干预疗法减少人们的患病几率;基因药物将进入临床;胚胎植入前诊断虽然饱受争议,但还是得到广泛的应用。美国将立法保护人们的基因隐私,预防基因歧视。进入后基因组时代,科学研究将更加不平衡,发展中国家将更加滞后”。

以上是“人类基因组计划”项目负责人柯林斯,在2001年人类基因组草图完成之际,对于后基因组时代首个十年的科学预言。如今看来,大部分预言都已应验,人们寄予厚望的“基因药物”却没有进入临床应用。

2010年6月,“千人基因组计划”完成第一阶段研究任务,它意义不仅在于1500万个SNP位点[33]。更为重要的是,它标志着人类大规模基因组测序已成为可能。人类基因组研究过程中,DNA测序技术的发展一直支撑并推动了人类基因组的研究。DNA测序技术的突飞猛进也使得人类基因组研究数据如同“摩尔”定律般的指数级增长。

20世纪末以“荧光标记的Sanger法”为代表的“第一代测序技术”,实现DNA测序的“自动化”。此后,毛细管技术代替平板电泳改善了DNA测序的“并行化”,第一代测序技术的发展使得绘制人类基因组草图成为可能;20世纪初发展的“第二代测序技术”(罗氏公司的GS-FL XTM(454),Illumina公司的 Genome Analyzer,AB公司的SOLiDTM等),可以使基因组DNA片段与基质直接连接进行PCR,省略了克隆基因的过程。实现了DNA测序的“通量化”和“规模化”,这又使得人类基因组研究完成了从“个体基因图谱绘制”到“群体基因组研究”的飞跃。目前还有 Helicos Biosciences公司、Pacific Biosciences公司的“单分子实时测序”,以及应用纳米生物技术的“第三代测序技术”,值得期待。借助强大的DNA测序技术,人们实现十年前所憧憬的“一千美元基因组”的梦想,不再时日遥远。

后基因组时代十年间,人类基因组计划及后续研究的开展,已经积累了“海量”原始数据。截止到2010年9月,世界上至少已经完成2700份基因组图谱,而到2011年年底前,这一数量会超过3万份。人类已经开始从基因组的水平,去探求遗产变异、疾病发生等生命现象的内在机制。中国科学家2010年就先后发现“白癜风易感基因”[34]、“食管癌易感基因”[35]、“肝癌易感基因”[36]等。

人类基因组草图绘制完成十周年,个体化医药、基因药物却远未实现,这成了后基因组时代生命科学面临的主要挑战。面对这样的挑战,只有不断完善DNA测序技术、深入挖掘已有基因组数据,才能逐渐认识基因、环境、表型三者之间的内在联系。也只有这样,十年前“人类基因组草图”的真正内涵和应用价值方能显现。

进入后基因组时代,现代生命科学的发展迅猛,它给社会带来的影响难以预知。因此,即便是要求柯林斯,这位组织和推动“人类基因组计划”的科学家,对十年后生命科学的发展程度作出准确判断,也是不现实的。柯林斯的预言至少可以体现,目前科学界对生命科学发展方向的主流看法。

以下是2010年6月,柯林斯在“纪念人类基因组草图完成十周年”讲座上,关于后基因组未来的预言[37]：

“2020年,基于糖尿病、高血压基因靶点设计的基因药物将进入市场;癌症的治疗将更多的借助肿瘤分子图谱技术。基因药理学将成为新药研发的常规方法;精神疾病的诊断技术将发生改变;同源重组技术将保证种系间基因治疗的安全性。”

“2030年,基于个体基因图谱的个性化医药将得到的广泛应用;医学实验将被计算机模型所取代。人类平均寿命将到90岁;美国和世界其他地方将出现反技术运动。关于人类掌握自身进化的议题,将继续争论。”

从柯林斯的预言中,我们不难发现,“个人基因组图谱”、“基因药物”以及“个性化治疗”这些与人类健康密切相关的研究,依旧是今后生命科学研究的热点。如何解读人类基因组图谱,并促成这一科学成果走向临床应用,为提高人类健康水平、生活质量服务,这是后基因组时代生命科学面临的主要挑战,也是未来数十年科学家为之奋斗的目标。

从这个意义上,柯林斯将后基因组时代未来十年称之为“个人基因组时代”,并引用《沙之箴言》的名句作为结语。

“对于未来,我们的任务不是预测,而是使之成为现实!”

(2010年10月8日收到)

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(责任编辑：沈美芳)

The 10th Anniversary of Post-Genomic Era：Review on Developments and Challenges of Life Science

LIU Bo-ning
Engineer,New Drug Research and Development Center,North China Pharmaceutical Group Corporation and National Microbial Medicine Engineering and Research Center,Shijiazhuang 050015,China

Ten years ago,the International Human Genome Project spent 3 billion dollars for more than a decade to complete the initial draft of the human genome.It was reasonable to consider that the scientists can draw the Map of Life and the life science stepped into post-genome era.In the first post-genome decade,on the one hand,the success of HGP have generated huge advance in biology science;on the other hand,the genomic medicine was not developed and the critics argued that genomics industry was a“genomics bubble”.Looking back over the past decade of human genomics,a retrospective review on developments and challenges of modern life science maybe promise insight into life science in post-genomic era.

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10.3969/j.issn 0253-9608.2010.06.010