早产的预测方法研究

蒋天梅

早产是指妊娠满28周不足37周分娩者，早产儿是围生儿发病和死亡的主要原因之一，虽然早产儿仅占总分娩数的8%，但是早产儿占全部非畸形新生儿死亡的70%[1]。因此，早产预测是预防早产的发生对降低早产率尤为重要，目前研究认为早产的病理过程包括内分泌、免疫等多系统的参与和相互作用，这对早产预测诊断提供了新途径[2]。

1 病史及宫颈评价

1.1 病史

前次有早产史者本次早产的可能性增加，众多资料表明有早产史尤其是前两次或多次早产史者早产的概率很大，而且早产有家族倾向性，因此过去分娩史及家族史是可以作为判断本次妊娠是否可能发生早产的依据。腹部规则的阵发性腹痛，腹部酸胀，阴道出现水或血性分泌物，均预示早产的发生

1.2 宫颈评价

长期以来以指检宫颈进行Bishop评分为评价早产的手段，但在宫口未扩张时，指检仅能扪及宫颈阴道部，不能准确测定宫颈长短，更无法评价宫颈内口的改变，宫颈指检只能了解宫颈阴道部，不能反映宫颈的全貌，且主观性强，可靠性比较差，且对先兆早产患者反复指检可促进宫缩，诱发胎膜早破，增加了早产的危险性[3]。

2 宫颈超声检测

宫颈的超声检测检测方法主要有3种，即经腹、经会阴和经阴道3种方法。经腹检查需要充盈膀胱，如果膀胱不充盈，宫颈的显示率只有35%，但充盈膀胱，会人为的增加宫颈的长度，不为首选的方法。经会阴探查患者无需膀胱充盈，临床容易接受，应用比较广泛，但因部分因素影响，约20%的孕妇不能满意地显示宫颈内口，临床应用受到一定的限制。经阴道探查阴道探头直接接触宫颈或距宫颈很近，宫颈显像成功率100%，且非常清晰，对宫颈的探测均优于经腹探查和经会阴探查，是目前首选的宫颈探查方法[4]，因此对有高危因素的孕妇运用阴道超声测量宫颈长度可客观地预测早产[5]。陈玲等[6]选择50例正常单胎初产妇及50例有早产高危因素的孕妇，分别于孕24、28、32及36周时4次经阴道超声观察其宫颈形态结构变化，并随访妊娠结局，结果50例正常孕妇均无早产发生，无宫颈漏斗形成，宫颈长度随妊娠周数增加而缩短，早产高危孕妇中9例发生早产，9例早产孕妇中有4例宫颈漏斗形成，不同孕周的宫颈长度均明显短于相应孕周的正常孕妇的宫颈长度，9例早产孕妇孕28周时的宫颈长度均＜2.8cm，其预测高危孕妇发生早产的敏感性为100.0%，特异性为80.5%，阳性预测值为52.9%，阴性预测值为100.0%。时春艳等[7]亦采用阴道B超测量宫颈长度的方法，以26mm为预测值，预测早产的敏感性为100.0%，特异性为81.0%，阳性预测值为55.5%。

3 实验室检查

3.1 促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropinreleasing hormone，CRH）

CRH是一种41个氨基酸下丘脑多肽，是调节下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的重要激素。近年来的研究发现，妊娠期孕妇血浆CRH的含量随着孕周而升高，分娩前达到高峰，且与妊娠持续时间呈负相关，故认为CRH可能是分娩的启动因子[8]，CRH不仅在脑组织中广泛分布，也可来源于外周组织及胎盘等部位。黄聪史等[9]应用放射免疫方法检测等523例早中晚期孕妇和早产患者血浆中CRH的变化，结果发现在孕早期，CRH处于低水平分泌状态，进入孕中期以后CRH明显呈直线上升直至孕晚期呈指数增长，早产组较对照组CRH明显升高（P＜0.05），母体血浆CRH可作为预测早产的可靠指标。

3.2 胎儿纤连蛋白（fFN）

fFN是纤维结合素的一个亚型，是由妊娠组织或某些人类肿瘤组织产生的高分子，主要分布在绒毛-胎盘子宫连接处、绒毛膜间隙基质及羊水中，在胎盘与子宫蜕膜的相互黏附和保护方面起着重要作用，羊水中fFN的浓度是血清中的10倍，在正常妊娠早期，fFN可有少量漏出，正常妊娠中期后绒毛膜和包蜕膜融合，fFN不再漏出，分娩发动前由于子宫收缩或机械性创伤使绒毛膜自子宫壁发生错位分离，fFN渗入羊水和子宫颈管中，从而漏入到阴道后穹窿分泌物中可以检测到[10]，在24～37周则不能被检测出，在此期间从宫颈阴道分泌物检测出fFN，则显示有早产的危险。阴道分泌物中fFN应用于早产预测的研究，已有十余年的历史，焦红燕等[11]对126例有先兆早产症状的孕妇进行宫颈阴道部分泌物fFN的测量，追踪这些孕妇的妊娠结局，结论先兆早产孕妇宫颈阴道部分泌物fFN阳性对早产的发生有一定的预测价值，但我国目前大样本的研究仍然缺失。张 红[12]选择有先兆早产症状的106例孕妇，测定其阴道分泌物中fFN，同时超声测量子宫颈长度，结果fFN阳性同时伴有宫颈长度＜3.0cm者36例，fFN阳性同时伴有宫颈长度≥3.0cm者4例；fFN阴性同时伴有宫颈长度≥3.0cm者56例，fFN阴性同时伴有宫颈长度＜3.0cm者10例，宫颈长度＜3.0cm同时fFN阳性的36例孕妇，其在7、14、21d内分娩率分别为88.9%、91.67%、100%；宫颈长度≥3.0cm同时fFN阴性孕妇无1例早产发生，fFN与宫颈长度测量联合预测早产21d内的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值均为100%，认为fFN检测对预测早产具有一定价值，与宫颈长度超声测量联合使用可以提高先兆早产孕妇的阳性预测率。

3.3 催乳素（PRL）

近年来随着生物物理学及免疫方法在临床上的应用，快速而准确地预测PRL已成为多数学者研究的课题。PRL在妊娠期经胎膜进入羊膜腔，促进前列腺素合成和提高胎儿肺成熟度，整个孕期羊水中PRL维持在较高水平，以孕期为高峰，缓慢增加至分娩，当胎膜分离或胎膜亚临床损伤或破裂时，宫颈阴道分泌物中可出现PRL，通过PRI的测定可预测由此过程导致的PRL，故而阴道分泌物PRL测定可作为早产的预测指标。

3.4 C反应蛋白（CRP）

研究发现分娩过程中CRP水平往往会升高，原因可能与感染有关，早产常合并有胎膜早破，胎膜早破大多由宫内感染引起，宫内感染可以刺激巨噬细胞，使羊膜和蜕膜产生前列腺素（PG），PG可使CRP释放增加，并发动子宫收缩导致早产。采用免疫比浊法测定254例妊娠14～24周孕妇血清CRP值，并观察妊娠结局。结果先兆早产组CRP明显高于对照组（P＜0.001）；保胎失败组CRP明显高于保胎成功组，血清CRP浓度为9.00mg/L可作为早产的诊断域值[13]，动态测定的预测价值大于单次预测。

3.5 胰岛素样生长因子结合蛋白1（IGFBP-1）

IGFBP-1是20世纪80年代发现的人体内重要的内分泌激素之一，一般由肝脏和蜕膜产生，在不同的组织和妊娠的不同时期，IGFBP-1以不同的异构体存在，其磷酸化程度亦随妊娠进展而不同，早孕期，母体血清、羊水及蜕膜组织中以非磷酸化的IGFBP-1为主；中晚孕期，母体血清、蜕膜组织中均以高度磷酸化IGFBP-1为主；分娩发动前，子宫收缩引起的机械压力、蛋白水解及局部炎性反应使绒毛膜-蜕膜基质破坏，绒毛膜-蜕膜分离，蜕膜细胞中高度磷酸化IGFBP-1漏出到宫颈分泌物中，当宫颈分泌物检测出阳性结果时，说明宫颈分泌物中存在高度磷酸化IGFBP-1，预示分娩即将发动，而且不受阴道分泌物、宫颈黏液以及性生活以后留下的精液影响[14]。王莹等[15]检测宫颈阴道分泌物中高磷酸化GFBP-1的含量，结果发现先兆早产组IGFBP-1的阳性率是62.0%，正常妊娠组IGFBP-1的阳性率是9.1%，先兆早产IGFBP-1的阳性组发生早产率是83.6%，检测IGFBP-1可以作为预测早产的客观指标。杜娟等[16]研究发现，fFN与IGFBP-1预测早产均具有简单、方便、可靠、患者顺应性好等优点，均可单独作为预测早产的指标，而联合检测检测能提高敏感性，并最大限度提高阴性预测值，为高危早产患者提供一个最佳治疗时机。

3.6 肿瘤坏死因子（TNF-α）

TNF-α炎性细胞因子与早产关系密切，关于早产实验动物模型和人的一系列研究发现，羊水、血清、胎盘和子宫下段中TNF-α的表达量均显著升高，且与不良的围生儿结局相关，进一步的研究证实炎性细胞因子的增加引起分娩的发动，是早产发生的主要原因[17]。蒲杰等[18]用酶联免疫吸附法检测46例早产患者及同期足月正常产20例母血清TNF-α水平，结果显示早产感染组孕妇血清中TNF-α（2.3457±0.1815）pg/mL明显高于早产非感染组（1.9346±0.2034）pg/mL和正常足月产组（1.8560±0.2265）pg/mL，差异均有显著性（P＜0.05），认为TNF-α水平升高对感染性早产有提示作用，可作为早期预测、诊断早产和宫内感染并判断其预后的指标。

3.7 血清IL-2、IL-6水平

随着免疫及其检测技术的日益发展，近来研究发现细胞因子与早产的发生有关，其中妊娠并发症与白细胞介素和肿瘤坏死因子的关系日益受到重视，IL-2是主要由单核巨噬细胞、内皮细胞、肝细胞和成纤维细胞等产生的一种细胞因子；其生物学活性是吸引和激活中性粒细胞，促进中性粒细胞趋化、脱落，释放溶酶体，促进T细胞趋化游走加强免疫反应等；IL-6可由免疫活性细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞、肾小球系膜细胞等多种组织细胞产生。细菌及其代谢产物刺激绒毛膜蜕膜细胞发生炎性反应能释放IL-6、IL-8及肿瘤坏死因子等多种细胞因子，可在局部和全身发挥抗感染作用，并可刺激子宫肌层、蜕膜、绒毛膜细胞，使花生四烯酸代谢产物前列腺素E产生增多，诱发宫缩，可引起早产和足月胎膜早破者分娩发动。赵小苏[19]采用ELISA法测定早产产妇血清IL-6、IL-2水平并与32例正常足月妊娠产妇比较，结果早产产妇血清IL-2、IL-6分别为（8.09±2.30）、（1085.90±l13.60）pg/mL，足月妊娠产妇血清IL-2、IL-6分别为（3.82±1.42）、（152.20±20.10）pg/mL；早产产妇血中IL-6和IL-2的水平高于足月妊娠产妇，差异有统计学意义（P均＜0.05），认为IL-2和IL-6水平可作为预测孕妇早产的一个新的敏感指标。王蓓等[20]采用ELISA法测定86例先兆早产孕妇外周血中IL-6水平，以IL-6≥30ng/L者为阳性组，结果孕妇外周血IL-6阳性组的潜伏期明显短于IL-6阴性组，而且97.2%在2d以内临产，敏感性为89.5%，特异性为97.9%，孕妇外周血IL-6水平变化是预测先兆早产保胎治疗时间长短的敏感，客观指标之一，外周血IL-6水平升高超过30ng/L提示早产已不可避免，是估计即将2d内临产的可靠依据。

3.8 基质金属蛋白酶9

近来研究发现，在自发性早产的发病过程中，单核细胞和巨噬细胞释放的细胞因子可介导子宫肌收缩，由绒毛膜羊膜炎所至溶胶原活性增加表明，感染可能通过激活的介质如肿瘤坏死因子α和白细胞介素1促使基质金属蛋白酶产生而导致早产。在正常稳定状态组织中基质金属蛋白酶（MMP）表达极少；而在炎性细胞因子，激素，生长因子刺激下的细胞转化过程中其表达呈升调节。王蓓等[20]以15例正常孕妇相近孕期血清为对照，用ELISA法检测32例28～37周早产先兆孕妇血清基质金属蛋白酶9水平，结果发生早产的血清基质金属蛋白酶9均值为0.7133ng/mL，显著高于保胎成功组的0.0212ng/mL，亦高于正常对照组的0.0060ng/mL（P＜0.01）。可作为早产发生的提示性指标。

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