外感高热的临床与实验研究进展

郑 艳 奚肇庆

1 南京中医药大学第一临床医学院（南京 210046）

2 江苏省中医院（南京 210029）

外感高热是在卫外功能减弱的基础上，因起居不当、寒温失调、过度劳累、气候突变等诱因，引起肌腠不密、外邪侵袭、卫表被郁、肺气失宣，临床以恶寒、发热、头痛、身痛、咽痛或鼻塞、流涕、咳嗽为主要表现的病证。外感发热在临床中与病毒性上呼吸道有类似症状。本文就近年来外感高热（病毒性上呼吸道感染）的临床诊断标准、治则治法、疗效判断标准及实验研究思路作一综述。

1 临床研究

1.1 外感高热的诊断标准

1.1.1 西医诊断标准 目前对外感高热的西医诊断标准基本参照高等医药院校教材《内科学》的急性上呼吸道感染的诊断标准，奚肇庆等[1]在研究中就参照陈灏珠主编的《实用内科学》。

1.1.2 中医诊断标准 外感高热病证根据卫气营血辨证分为11个证型，7个亚型，但证治分型、辨治体系仍较繁杂，尚未作为规范化方案。万启南等[2]参照中华人民共和国卫生部制定发布的《中药新药临床研究指导原则》进行辨证。赵苏利等[3]参照中华人民共和国卫生部制定发布的《中药新药临床研究指导原则》将证候分为风寒证、风热证、暑湿证。周大勇等[4]参照《中医病证诊断疗效标准》中风热证的诊断标准。奚肇庆等[1]参照1995年国家中医药管理局制定的外感高热症诊疗规范，凡因外感邪毒所致，以体温升高（高于38.5℃，肛温39.0℃以上），初起恶寒、口渴、脉数等为临床主要特征者，均称外感高热证。证候分为卫分证、气分证、卫气同病证。

1.2 外感高热的各种治法

1.2.1 解表法 解表法包括辛温解表、辛凉解表、养阴解表、温阳解表等。辛温解表法是治疗外感热病的主要方法，《伤寒论》中的桂枝汤、麻黄汤均为此法的代表方剂。吕翠霞等[5]应用清营解表法治疗外感高热，提出表里同治、辛凉解表为主，兼清透营热，临床疗效满意。

1.2.2 清热法 在外感热病的治疗中，清热解毒法应用得最为广泛。万启南等[2]应用清热解毒扶正颗粒治疗外感高热，方选首草、芙蓉叶、鱼腥草、麦冬、太子参、丹参等，发现治疗组有效率、退热时间、白细胞及C反应蛋白的下降均优于对照组。周大勇等[4]应用清热解毒、顿挫高热、保存阴津、防止传变为主法，治疗外感高热（风热证），方选蚤休、连翘、黄芩、板蓝根、大青叶、射干，结果治疗组总有效率明显高于对照组；体温完全恢复正常时间明显短于对照组。

1.2.3 攻下法 攻下法是《内经》中最先提出的治疗外感热病的方法，在历代医家的实践中，其概念得到了拓展。该法借通降阳明胃腑之势，直折火之炎势，取效迅速。在胃腑气机不畅、热毒明显的情况下使用此法疗效最显[6]。

1.2.4 和解法 和解法最早见于《伤寒论》，代表方是治疗少阳病的小柴胡汤。除了和解少阳外，尚有表里双解法，如《伤寒论》中大青龙汤、柴胡桂枝汤等。侯凤霞等[7]应用表里双解治疗小儿外感发热，选用防风通圣散，药物组成为防风、桔梗、连翘、荆芥、蝉蜕、僵蚕，滑石、生石膏、金银花，大黄、芒硝、炒栀子、甘草、白术等，总有效率为95.6%。胡克明运用表里双解法治疗小儿外感高热证，药用：石膏、柴胡、黄芩、葛根、金银花、连翘、羌活、桔梗、甘草等，总有效率达95.2%[8]。

1.2.5 活血化瘀法 黄存垣等[9]认为，外感高热证在清热解毒基础上早用或适时配合活血化瘀治疗，是提高临床疗效的重要环节。此外，活血化瘀药有解热、抗炎、促进肾上腺皮质功能、增强机体免疫力、抑制变态反应等作用，其对外感高热证的治疗具有积极作用。

1.2.6 清气凉营法 周仲瑛教授根据病毒性高热的“病理中心在气营”的理论，创立了清气凉营汤及其注射液，该药在治疗出血热、乙脑、流行性腮腺炎、麻疹、登革热、流行性感冒等病毒性疾病方面取得了满意的疗效[10]。谢立群[11]以清气凉营注射液治疗由急性扁桃体炎、上呼吸道感染、急性支气管炎等疾病引起的外感高热患者，结果表明，治疗组在疗效、体温下降时间等方面均明显优于对照组。

1.2.7 宣透利湿法 宣透利湿法适用于长期高热，缠绵难解，经多种抗生素治疗无效，中医辨证属湿邪阻滞证者。周仕平[12]运用祛暑化湿透表方(藿香、厚朴、茯苓、姜半夏、苍术、陈皮、扁豆衣、金银花、六一散）治疗夏秋季外感高热，疗效明显优于对照组。本证患者在南方或长夏季节多见，临床辨证使用三仁汤、藿朴夏苓汤、香薷饮、达原饮等清热化湿方剂，治疗外感高热夹湿证疗效满意。

1.2.8 透表清气法 奚肇庆等[1]在继承吴门医学、山阳医学温热外感发热的理论与辨证方药的基础上总结临床经验，认为外感高热的卫分表证短暂，外邪易入里化热，提出早用重用清气法，研制退热颗粒（由柴胡、黄芩、青蒿、羌活、石膏、大青叶、鸭跖草、生甘草等组成），对照组予小柴胡颗粒剂口服，比较两组治疗后体温变化、临床表现及血常规改善情况，结果治疗组总有效率高于对照组。

1.3 外感高热的临床观察及疗效判断指标

陈兆喜[6]在研究中观察如下指标：治疗组开始退热时间、体温首次降至正常时间及完全退热时间，退热程度，总体疗效，证候(恶寒、发热、咽痛、流涕、头痛）疗效，及对咳嗽、鼻塞、肢体酸痛、口渴等症状改善情况。奚肇庆等[1]观察退热疗效标准：起效时间、体温复常时间。综合疗效标准：疗效指数=(治疗前总积分－治疗后总积）/治疗前总积分。其疗效判定标准如下，临床痊愈：用药3d内体温恢复正常；症状体征消失。显效：用药3d内体温下降2个等级；症状体征疗效指数减少2/3以上者。进步：用药3d以内体温下降1个等级；症状体征疗效指数减少1/3，以上者。无效：不符合以上标准或病情恶化。万启南等[2]参照国家中医药管理局高热症协作组外感高热证诊疗规范疗效判定标准。痊愈：热尽身凉，且无反复，证候消失，异常理化检查指标恢复正常。显效：大热已退，接近正常，主要症状大部分消失，异常理化检查指标接近正常。有效：大热已退，但仍有反复，主要症状部分消失，异常理化检查指标有所改善。无效：高热持续不退，症状无明显改善或加剧，异常理化检查指标经治疗无明显改善者。周大勇等[4]观察两组患者均以24h为1个观察疗程，记录体温下降0.5℃的时间、体温完全恢复正常的时间及主要症候积分变化。疗效标准根据体温、主要症候变化进行评判。主要症状积分值评定参照《中医病证诊断疗效标准》：治疗前后证候积分差值/治疗前证候积分×100%。痊愈：给药24h内主要证候积分值减少≥95%。显效：给药24h内主要证候积分值减少≥70%，＜95%。有效：给药24h内主要证候积分值减少≥30%，＜70%。无效：给药24h内主要证候积分值减少 ＜30%。

2 外感高热的实验研究

2.1 解热抗炎作用

卢志刚等[13]采用鲜啤酒酵母和2,4－二硝基苯酚致大鼠发热，二甲苯致小鼠性耳肿胀，低分子右旋糖苷所致大鼠足跖肿胀进行解热抗炎作用研究。发现蒿芩清胆汤能显著抑制大鼠啤酒酵母与2,4－二硝基苯酚所致的体温升高，并能降低小鼠二甲苯性耳肿胀程度，表明该方具有较好的解热与抗炎作用。刘淑萍等[14]采用伤寒、副伤寒三联菌苗致发热家兔和酵母致发热大鼠的方法，观察栀萸巴布剂的解热作用；采用葡萄球菌感染小鼠的方法，观察栀萸巴布剂对金黄色葡萄球菌感染小鼠死亡率的影响；采用新鲜蛋清致大鼠足趾肿胀的方法，观察栀萸巴布剂的抗炎作用。结果发现栀萸巴布剂大、中、小剂量组对发热家兔及酵母所致发热大鼠的体温均有明显的降温作用，对蛋清所致的大鼠足趾肿胀均有明显的抑制作用，提示栀萸巴布剂具有解热、抗菌、抗炎作用。

2.2 抗病毒作用

高阳等[15]采用MDCK细胞培养法进行牛蒡苷元抗甲型流感病毒作用的体外试验研究，结果表明牛蒡苷元能直接抑制或灭活流感病毒。Kobayashi等[16]研究表明，甘草、牛蒡子提取物治疗流感病毒感染小鼠，均能使生存时间延长、生存率提高，有抗流感病毒作用。冯煦等[17]发现，北柴胡茎叶总黄酮(TFB）0.09g/kg剂量组对乙型流感病毒感染小鼠具有明显的保护作用，0.03g/kg和0.09g/kg剂量组能明显降低乙型流感病毒感染小鼠肺指数值，肺指数抑制率分别为20.5%和25.4%。

2.3 免疫调节

吕翠霞[5]通过观察清营解表合剂对流感病毒A/PR/8/H1N1感染小鼠的保护作用，对肺指数、肺组织中病毒血凝滴度、肺组织病理影响、对巨噬细胞吞噬功能影响、对淋巴细胞的增殖功能影响及其对辅助性T细胞(TH）Th1/Th2影响，发现清营解表合剂通过提高巨噬细胞吞噬功能和淋巴细胞增殖来提高流感病毒感染小鼠的免疫功能，在感染的不同阶段通过Th1/Th2免疫调节，对病毒感染小鼠起保护作用。张庆宏等[18]观察苍果挥发油干预治疗流感病毒感染小鼠肺组织中肿瘤细胞因子－α、γ－干扰素的变化，发现苍果挥发油对机体抗感染免疫有一定调节作用。

2.4 抗细胞凋亡作用及可能的机制、通路

细胞凋亡，又称细胞程序性死亡，是受细胞内源性基因、酶类和信号转导途径调控的瀑布式激活过程。流感病毒能够在体内和体外诱导不同类型的细胞凋亡。细胞凋亡是机体排除病毒感染细胞，防止继发感染的一种有效方式，但同时也是流感病毒杀死宿主细胞的主要手段。中医药可有效地防治流感，抑制流感病毒诱导的细胞凋亡，其机制可能与中药复杂的免疫调节作用有关。郭惠等[19]用瑞氏染色法光镜下观察MDCK细胞形态学变化并计算凋亡率。观察鱼腥草作用下的A3型流感病毒作用后的细胞DNA条带差异中发现鱼腥草具有抑制H3N2诱导的细胞凋亡的作用。

流感病毒诱导细胞凋亡与以下途径及病毒成分相关。蛋白激酶(PKR）能够被干扰素(IFN）诱导，并被dsRNA激活，为多种凋亡途径的重要调节成分。在许多不同类型的被流感病毒感染的细胞中都发现PKR的活化。PKR的活化将引发eIF－2的磷酸化，NF－kB和活化和大量促凋亡因子基因的转录，包括编码Fas、p53和Bax的基因。马流感病毒感染狗肾传代细胞(MDCK）诱导其凋亡是通过应激反应途径，病毒的神经氨酸酶能够活化潜伏的转化生长因子－β(TGF－β）使被感染的细胞的TGF－β上调，通过启动c－Jun氨基端激酶或是应激活化蛋白激酶级联，调节促凋亡调节因子c－Jun/AP－1的活性。病毒诱导MDCK的凋亡能够部分被TGF－β特异抗体抑制。这些都为TGF－β在病毒诱导凋亡中起到一定的作用提供了进一步的证据。流感病毒感染引起鼻细胞和肺部组织的凋亡与引起细胞内氧应激和活性氧的产生相关。感染细胞的氧化应激通过依赖dsRNA的PKR及一氧化氮合酶(NOS）－2在人气道上皮细胞的产生，导致氮的中间产物产生毒性反应,同时还引起转录调节蛋白－1和NF－kB的活化，这些蛋白都是潜在的促凋亡和(或）促炎调节因子[20]。

3 结语

外感高热（病毒性上呼吸道感染）是一种常见病、多发病，目前中医药对这一病种的治疗有明确的优势，而如何让其治法得以推广，建立规范的中医证候诊断、临床观察及疗效判断标准势在必行。同时在此基础上，进行中医药的实验研究，除了解热、抗炎、抗病毒、免疫调节作用研究外，亦应进行深层面的抗细胞凋亡及机制研究。

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