侵袭性肺曲霉病4例报告

刘 寒, 张建宁, 杜滨峰, 李 远, 李 琛, 翟 茜, 陈晓梅, 吴大玮, 丁士芳

近年重视侵袭性深部真菌感染,侵袭性肺曲霉病(invasive pulmonary aspergillosis,IPA)的诊断率明显上升[1]。若未经合理治疗,IPA几乎均将进展为致命性肺炎。现将我院ICU 2008年6月至2009年4月收治资料完整的4例IPA报告如下。

例1 患者男,35岁。连续大量饮酒4 d、伴发热(体温达39℃)、尿量减少(400 mL/d左右),2009年2月6日收住我院治疗。诊断急性肾功能不全、急性胆汁淤积性肝损伤,静脉输注甲泼尼龙和3次血浆置换治疗。2月7日CT检查显示两肺野散在多个大小不等类圆形结节影,未处理。2月14日出现意识障碍,急症CT检查显示两肺野散在多个大小不等类圆形结节影,部分结节内见空洞;头颅MRI检查显示颅内多发脓肿灶,MRA未显示血栓栓塞影。不排除曲霉或金葡菌感染,经验性联合静脉滴注利奈唑胺(2月15日至3月9日,600 mg,2次/d)、米卡芬净(2月14日至2月 15日,100 mg,1次/d)、卡泊芬净(2月16日首剂70 mg,2月17日至3月9日50 mg,1次/d)和美罗培南控制感染。2月17日咳痰无力、呼吸困难,给予气管切开。辅助检查：感染性骨髓象,AKP阳性率90%,积分 290分;2月24日腰穿压力81.6 mmH2O,CSF混浊,WBC计数2.1×109/L,N 0.80,色氨酸试验阳性,乳酸 9.8 mmol/L。3月 2日腰穿压力 75.0 mmH2O,CSF混浊,WBC计数 0.49×109/L,N 0.67,色氨酸试验阳性,乳酸7.0 mmol/L,葡萄糖 2.4 mmol/L。多次血、骨髓、CSF培养无细菌生长;7次痰细菌培养为嗜麦芽窄食单胞菌;4次痰镜检见45°粗大分隔分枝菌丝、真菌培养为烟曲霉;经皮穿刺肺组织抗酸染色和PAS染色无阳性发现,临床诊断IPA。治疗期间,患者神志清、体温39℃左右。3月19日转外院,血液曲霉半乳甘露聚糖抗原1.3,联合应用利奈唑胺、卡泊芬净和碳青霉烯类抗生素(β内酰胺类药物或加酶抑制剂)基础上,加用两性霉素B脂质分散体治疗。4月15日因颅内高压,急症体外脑室持续引流,5月5日脑室腹腔CSF分流术,5月8日突发心跳停止予心肺复苏、机械通气,5月13日死亡。

例2 患者女,43岁。5 d前出现心慌伴咳嗽,咯血性泡沫痰,体温37～39℃伴寒颤,2008年6月15日入院。CT检查显示右侧肾上腺占位、左心室内血栓形成、双肺炎症伴左肺后基底段实变,考虑患者卧床、痰多,伴咳痰无力、高热、低氧血症(I型呼吸衰竭),诊断右侧肾上腺嗜铬细胞瘤伴重症肺炎。在血、痰培养基础上,经验性联合美罗培南和替考拉宁治疗重症肺炎。6月20日,患者再次高热,体温40℃,考虑患者血糖波动12～25 mmol/L、禁饮食和肠外营养等危险因素,6月20日至6月21日加用伊曲康唑口服液(200 mg,2次/d)经验性抗真菌治疗。6月18日痰培养为曲霉,临床诊断疑似IPA。6月22日至6月29日改用伊曲康唑注射液(第1、2天200 mg,2次/d;后改为200 mg,1次/d)。体温渐下降至38℃以下,6月30日至7月12日改用伊曲康唑口服液(200 mg,2次/d)。6月 23日 WBC 21.02×109/L,7月18日WBC10.98×109/L,肺部侵袭性曲霉感染治愈。7月17日因双侧股动脉血栓栓塞性闭塞导致双下肢坏疽,行双侧小腿截肢术。10月15日行右肾上腺肿瘤切除术,痊愈出院。

例3 患者男,65岁。因腹痛、腹胀,伴肛门停止排气排便4 d,2009年3月6日急症入院行剖腹探查术,术中腹腔内灰绿色液体3 500 mL,胃窦小弯侧1.8 cm横行裂口,行胃穿孔修补术。术后收住ICU,经验性使用美罗培南联合替考拉宁控制腹腔感染。3月6日自麻醉口腔气管插管吸痰培养为曲霉,未干预。因咳痰无力、间歇机械通气,3月8日气管切开。3月11—25日,连续5次腹腔引流液培养均为光滑念珠菌,3月16—26日静脉滴注氟康唑(400 mg,1次/d)。治疗期间体温38.5℃左右,3月27日—4月6日改用伊曲康唑注射液(第1、2天200 mg,2次/d;后改为200 mg,1次/d)。3月29日、3月31日连续2次痰镜检均见45°粗大分隔分枝菌丝、痰培养均为烟曲霉,临床诊断疑似IPA。4月7日CT检查显示双肺多发片状高密度影、双侧胸腔积液。4月7—28日改用静脉滴注伏立康唑(第1天400 mg,2次/d;后改为200 mg,2次/d)。4月10日急性胃出血导致失血性休克,给予静脉滴注奥美拉唑、生长抑素、输血等治愈。连续多次痰涂片和痰培养无真菌生长,侵袭性肺部感染治愈。5月6日转外院康复,6月6日拔除气管导管,康复出院。

例4 患者男,55岁。因自高处坠落导致右股骨干骨折、多发性右侧肋骨骨折,外院治疗3 d后,出现进行性呼吸困难、顽固性低氧血症不缓解,CT检查显示双肺渗出。2008年10月15日急症入院。给予口腔气管插管、有创机械通气,亚胺培南-西司他丁和万古霉素经验性抗感染治疗。10月20日气管切开。10月19、22日2次痰培养均为曲霉,临床诊断疑似IPA。10月22—25日静脉滴注伊曲康唑注射液(第1、2天 200 mg,2次/d;后改为200 mg,1次/d)。3 d后体温、血象改善。10月27日胸部CT检查显示两肺炎症、多发空洞。10月31日机械通气期间发生右侧气胸,急症持续性胸腔闭式引流,家属放弃治疗后死亡。

讨 论

IPA的症状、体征无特异性。免疫功能低下患者,IPA影像学有特征性改变：早期胸膜下密度增高的结节实变影、光晕征、新月形空气征、实变区域内出现空腔等,但缺乏特异性,不能据此诊断IPA[2]。特别是ICU中危重患者大部分无免疫功能抑制,缺乏上述典型影像学表现[3]。如根据影像学变化,例1患者被高度怀疑金葡菌感染所致。

实验室病原学检查是诊断IPA的重要手段,痰液是最常用的临床标本。合格痰液直接镜检发现曲霉丝、2次培养曲霉阳性,可以临床诊断IPA[2,4]。单次咳痰标本培养曲霉属阳性,不足以诊断IPA。例3患者首次痰培养曲霉阳性,被认为是污染所致,仅应用氟康唑治疗腹腔念珠菌感染。曲霉培养需要一定时间,难以早期确诊。但是合格痰标本直接镜检发现菌丝,具有快速、直接、简便的特点,是区别真菌是否致病的客观证据。例1、例3患者痰镜检发现特征性角状、有隔膜的分枝菌丝。

肺组织病理学是确诊IPA金标准,如侵袭性肺念珠菌病的治疗必须以病理学为依据[4-5]。国内较少开展支气管肺泡灌洗、经皮纤维支气管镜肺活检,较少进行六胺银染色法(GMS)和高碘酸-无色品红染色法(PAS)等特殊病理染色。经皮肺穿刺或支气管镜活检未能在病变部位取材,可能导致假阴性。

确诊IPA需从肺组织同时获得病理学和微生物学的证据,结合我国现状,容易造成多数患者失去早期治疗机会。因此,积极寻找病因同时,强调早期给予经验性抗真菌治疗的必要性和现实性[6]。但是,必须充分认识到过分强调经验性抗真菌治疗的危害性[6]。一方面,可能导致临床医师忽视病原学检查的重要性和积极性,如本组4例患者均未进行纤维支气管镜检查和活检,特别是例1患者,缺乏曲霉感染的病理诊断标准;另一方面,可能导致不合理应用抗真菌药物和增加真菌耐药性[7]。因此,必须充分强调痰病原学和肺组织病理学检查的重要性,提高对IPA的认识和确诊率[1,8]。

经验性治疗中,伏立康唑和伊曲康唑用于绝大多数IPA患者治疗,应足量、足疗程(至少持续6～12周)抗真菌治疗,以免疾病复发[4]。本组3例患者抗曲霉感染疗程不足,应予以重视。

若未经适当治疗,IPA合并肺空洞患者,机械通气期间可能并发气胸,如例4患者,或者进一步播散至中枢神经系统。中枢神经系统曲霉病是最致命的曲霉感染,病死率超过90%。如例1患者合并颅内多发性曲霉感染。伏立康唑是中枢神经系统曲霉病治疗的首选药物,卡泊芬净作为中枢神经系统曲霉病补救治疗的资料少[4]。如例1患者给予卡泊芬净和两性霉素B脂质体联合抗真菌治疗,患者死于继发性梗阻性脑积水所致颅内压增高。提示早期在伏立康唑基础上联合抗曲霉治疗,有可能改善患者预后。

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