泊沙康唑在健康志愿者肺组织中的药动学与药效学研究

泊沙康唑是一种具有广谱抗菌作用的三唑类抗真菌药,对曲霉、隐球菌、念珠菌、组织胞浆菌及酵母等有效。美国已批准泊沙康唑的适应证包括：在应用免疫抑制剂患者中的侵袭性曲霉病和念珠菌病的预防性用药,及难治性口咽部念珠菌病的治疗,而将泊沙康唑用于肺部及其他弥漫性真菌病的治疗尚处于临床研究阶段。作者以一项前瞻性、开放的临床试验进行了泊沙康唑在健康志愿者肺组织中的药动学/药效学(PK/PD)研究。

25名受试者在8 d内共接受了14剂泊沙康唑口服混悬剂(400 mg,每日2次),每次均在用完高脂餐后。最后1次给药结束后,分别在0、3、5、8、12和24 h留取每位受试者的血样,所有受试者按随机表接受0、3、5、8、12和 24 h任何1次支气管肺泡灌洗,获得支气管肺泡灌洗液与肺泡细胞样品。

25名受试者中有21名完成了支气管肺泡灌洗,其中20名接受了14次给药,1名接受了13次给药;共有4名退出试验,其中2名退出与试验药物无关,另2名由于试验药物相关不良事件退出。最终,给药结束后 3、5、8、12与 24 h肺上皮细胞衬液与肺泡细胞的浓度数据分别取自于3、4、4、5与5名受试者。经检测,血浆、肺上皮细胞衬液与肺泡细胞中泊沙康唑达峰浓度(均数±标准差)分别为(2.08±0.93),(1.86±1.30)与(87.7±65.0)mg/L,达峰时间分别为3.6、5与5 h,泊沙康唑在血浆及肺组织中的浓度缓慢下降,提示多剂给药达稳态后人体对其清除缓慢。12 h给药间隔及最后1剂后24 h内的血浆、肺上皮细胞衬液与肺泡细胞中泊沙康唑浓度均高于曲霉的 MIC90(0.5 mg/L),3种样品中的AUC0-24/MIC90比值分别达到87.6、73.2和2 860。

结果表明泊沙康唑400 mg每日2次的多剂给药方案在健康志愿者中能很好耐受,该PK/PD结果可为临床曲霉病预防提供参考。

Conte JE Jr,Golden JA,K rishna G,et al.Intrapulmonary pharmacokinetics and pharmacody namics of posaconazole at steady state in healthy subjects.Antimicrob Agents Chemother,2009,53(2)：703-707.