制药企业药品抽样检验的若干问题

刘华本 沈效贤

制药企业药品抽样检验的若干问题

刘华本 沈效贤

通过对现有药品抽样检验现状的分析，发现制药企业药品抽样检验存在的诸多不规范之处。提出建立药品抽检检验若干条建议，制订合理药品抽检检验方案，保证抽样检验的科学性和规范性，呼吁国家药品监管部门建立统一的药品抽样检验方法和指导原则，提高制药企业药品抽样检验的可靠性。

药品；抽样检验；探讨

抽样检验是指按照规定的抽样方案随机地从一批或一个过程中抽取少量个体（样本）进行检验，根据样本检验的结果判定一批产品或一个过程是否可以接收。药品是一种特殊的商品，药品的质量和安全关乎患者的健康和生命安全，药品抽样检验是药品质量控制不可或缺的重要一环，有些检验是具有破坏性的，不可能做到每单位药品都全面检验，只能抽取具有代表性的样品进行检验，根据抽样检验结果代表本批产品的质量状况。可见抽样检验环节相当重要，抽样的代表性问题就值得探讨和研究。本文针对药品抽样检验存在的若干问题进行探讨，以期对制药企业药品抽样检验有所启发，也为今后制订更完善的抽样检验方案提供参考。

药品抽样检验包含但不限于药品生产用的原料、辅料、包装材料等抽样检验。通过调查和分析，目前药品的抽样检验主要存在如下问题：

1.有的企业对所有产品只建立一套固定的抽样程序，所有产品适用于同一个抽样程序，抽样的代表性差异较大。很多企业没有制订抽样计划，不论批量大小和生产状况，采用固定的抽样检验。

2.产品抽样数量受到限制，代表性不强，有的为节省成本，抽取零头，甚者抽取瘕疵品；有的为图方便，抽样件数太少或只抽取一件等。有关规定样本量不少于检验所需量的3倍，即1/3用于检验，1/3用于复核，1/3留样，此规定未见统计理论分析依据，只强调满足试验数量。

3.有的企业对抽样重视程度不够，抽样员自身意识不强，对抽样风险认识不足，存在随意抽样，或不按操作程序抽样。

4.抽样方案不合理或未制订具体的抽样方案，抽样方法“千篇一律”，过于简单，不能根据实际情况进行适时抽样。如中药材取样法[1]，虽药典附录规定抽样件数及取样量，但不具体，特别是对大个样品，大包装药材，如何开包取样，取样部位，不规则样品四分法等，实际操作也较为困难，各个企业理解和执行也不一致。

5.实验室抽样检验与生产过程控制抽样检验常分离开来，抽样检验时机模糊。企业有时更注重实验室检验结果，以实验室抽样检验结果判定产品合格与否，而忽视过程抽样检验数据。有些企业按产品不同项目分阶段抽检检验，如注射剂，无菌检查抽样有些企业在出箱时抽样检验，装量差异、可见异物在贴标前抽样检验，其他项目在包装后抽样检验等；有些企业规定在所有包装完成后才抽样检验。但都是把实验室抽样检验数据作为本批产品最终检验数据判定结果。

6.抽样检验结果通常以合格或不合格判定，未能很好地说明产品的合格率或不合格率，如产品的装量差异、可见异物、性状等，当其出现不符合规定时，有的企业有采用挑选的方式剔除不合格品，重新抽样复试，复试合格便整批放行。

药品是特殊商品，如何保证药品的抽样检验的代表性，具有重要意义。中国药典及国家相关政策法规对于药品具体方案未明确规定，只是对于部分项目如无菌、装量、中药材取样等注重在取样数量上的规定，缺乏可操作性。对于上市产品药监部门监督抽样也存在诸多问题[2]。如何做好药品的抽样检验，确保抽样的产品具有代表性，笔者结合实际情况，提出以下几个方面建议供参考：

1.综合考虑产品的质量风险，把抽样检验的风险与抽样检验的随机性和代表性放在首位

质量管理实质是管理质量风险。高风险产品，如注射剂，与相对低风险产品，如口服制剂，在抽样检验方案中加以区分。随机性原则放在首位。即从货物中抽出的用以评定整批商品的样品，应是不加任何选择,按随机原则抽取的，但随机性不是随意性，随机性要讲求方法和方式，有具体抽样方案和风险评估支持随机性。

2.抽样产品能客观代表整批产品质量状况

抽样是以从整批药品中所取出的全部个别样本集成大样来代表整批。抽样必须具有足够的代表性，否则检验时即使运用最先进的技术和设备，也不可能得出本批产品真实的质量情况，而会对药品质量做出错误的评定。

3.制订抽样方案考虑其可行性和合理性

制订抽样方案首先要考虑质量接收概率，抽样方案即不能过于苛刻，也不能过于松懈，抽样的数量及方法，使用的抽样装置和工具，应是合理可行，切合实际，符合药品检验的要求，应在准确的基础上达到快速、经济、节约人力物力。企业可参考计数抽样检验《计数抽样检验程序第二部分；按极限质量（LQ）检索的孤立批检验抽样方案》（GB/T2828.2）)和计量抽样检验《计量抽样程序第1部分；按接收质量限（AQL）检索的对单一质量特性和单个AQL的逐批检验的一次抽样方案》（GB/T6378.1）制订抽样方案。也可参考相关已文献[3-5]制订。

4.抽样是动态的，抽样检验方案要体现其先进性和灵活性

药品的生产过程是动态过程，抽样检验方案要根据产品实际情况，以控制风险为首要任务，适时调整。如无菌制剂生产过程的异常情况，在进行无菌检查时使用应急的抽样方案处置。同时不断摸索抽样检验的新方法、新技术，并在原有基础上结合国际最新统计研究成果不断改进抽样技术和抽样标准。

5.应根据药品风险的等级和使用者的风险制订抽样检验方案，合理评估双方风险

高险风险药品按现行抽样检验方法很难保证药品质量和安全。企业在制订抽检方案时，合理的评估生产者和使用者的风险，应把使用者的风险放在首位。如大输液可见异物（澄明度）检查，按现行抽样检验方法，抽取大输液20瓶，不合格数不得超过检验数的5%，通过数理统计分析，按（20，1）的接收概率，当不合格品率达到10%时，有近40%被判为合格[6]。

6.区分计数抽样和计量抽样检验，接收概率参考生产过程能力指数

药品生产过程按药品性质和特点，选择计数抽样检验或计量抽样检验，计数抽样检验包括计件抽样检验（批不合格品百分数或每百单位产品不合格品数）和计点抽样检验（批每百单位产品不合格数）。药品生产过程应实施全过程的监控，对于中间产品，如溶液含量、PH值等，宜采用计量抽样检验，即单一质量特性的规范限，较为合适；对于制成品采用计点抽样检验较合理，如冻干粉针剂外观，可以很好的评价产品的风险，为产品放行提供有力数据支持。过程能力指数（工序能力指数），是指工序在一定时间里，处于控制状态(稳定状态)下的实际加工能力。它是工序保证质量的能力。根据生产过程能力指数的大小与接收概率的高低有直接的关系。

制药企业药品抽样检验合理与否是保证药品安全有效与否的重要方面，现行的抽样检验方法主要参考中国药典和相关行业法规，中国药典对于抽样检验论述不是十分明朗，对于有些检验项目允许一次检验不合格重新抽样复试，对复试合格的仍同意放行，如装量差异、微生物限度检查；对于有些项目提出有条件的复试，如无菌检查。一次检验不合格，复试合格（存在偶然性），加大了放行的风险，但并不能很好的预测不合格率水平，很难作出合理的风险评估。药品放行是在充分评估生产过程能力分险和抽样检验的风险的情况下判定的。我们在制订药品抽样检验方案前就应充分考虑潜在的风险和可接收的风险范围，建立合理的极限质量（LQ）或接收质量限（AQL），它是衡量抽样方案质量保证能力的重要指标。对于不同等级风险的药品及不同等级风险的的检验项目，按其风险的大小，分次建立LQ或AQL，对于生产异常情况的品种还应制订加严抽样方案。

如何进一步完善和制订较为合理抽样检验方案，还需要国家监管部门适时制订行业参考的药品抽样检验的方法和指导原则，同时加强制药企业的药品抽样检验监管，同心协力，齐抓共管，明确权责，保证上市的药品更加安全可靠，也为制药企业药品抽检检验做到有“法”可依，有“法”必依。

[1] 国家药典委员会.中国药典2005年版一部,附录ⅡA药材取样方法[S].北京:化学工业出版社2005:附录17-18.

[2] 黎慧贞.对当前我们药品监督抽验工作中存在问题的探讨[J].中国药房,2006,17(3):167-168.

[3] 杨锡祥.现代抽样技术在药品抽样中的作用[J].安徽医药,2002, 6(4):80.

[4] 马永杰.论计数抽样检验及应用[J].计量与测试技术,2003(1): 33-34.

[5] 范晓冬,孙蕾.计数抽样检验方案批接收概率的计算方法[J].渤海大学学报(自然科学报),2005,26(2):102-104.

[6] 杨舒杰,陈力勇.关于我国药品抽样检验问题的探讨[J].中国药房,2006,17(3):164-166.

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