头孢哌酮引起血小板减少症状79例国内文献回顾性分析

谢瑞芳，周 昕，顾希钧(上海中医药大学附属龙华医院药剂科，上海 200032)

头孢哌酮为第3代头孢菌素类抗生素，抗菌谱广，对多数革兰阴性菌有高效，对肠杆菌科细菌的作用突出，肝、肾毒性极小，适用于包括新生儿到老年人各个年龄段患者各种严重感染性疾病的治疗。临床使用中，头孢哌酮常见不良反应主要有过敏、双硫仑样反应、血小板减少等不良反应［1，2］。本文对国内文献报道中使用头孢哌酮引起出血症状的个案进行汇总分析，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准

纳入符合以下条件的文献:(1)必须是公开发表的文章;(2)研究类型为临床个案报道;(3)研究内容包括头孢哌酮诱发血小板减少症状内容。排除存在以下条件的文献:(1)综述或总结涉及此研究的文献;(2)同一作者在相同期刊发表的内容相同的文章。

1.2 检索方法

检索数据库为:万方中文数据库(1998—2009)、维普数据库(1989—2009);检索词为:出血、血小板、凝血、头孢哌酮、先锋必素、先舒。

2 结果与分析

2.1 检索结果

检索到53篇相关文献，其中纳入本研究的文献有31篇，包含79例。分别发表在《药物不良反应杂志》、《中国医院药学杂志》、《中国药物应用与检测》、《抗感染药学》、《临床荟萃》等27种期刊上。文献发表年份为:1989年、1996年、2000年各1篇，2001年、2003年、2005年、2009年各 2篇，2002年、2007年各3篇，2006年4篇，2008年9篇。

2.2 文献分析

2.2.1 患者一般资料:79例患者中，男性49例，女性30例。年龄7 d～92岁，其中 25例 ＜16岁(占 31.65%)，18例 16～60岁(占22.78%)，36例≥60岁(占50.63%)。83例中呼吸系统感染66例(83.54%)，预防术后感染5例(6.33%)，泌尿系统 4例(5.06%)，消化系统 3例(3.80%)，其他 1例(1.27%)。

2.2.2 用药情况:(1)给药途径:79例患者中，静脉给药67例(84.81%)，肌内给药1例(1.27%)，未说明给药途径 11例(13.92%)。(2)给药剂量:20例 7～21 d新生儿使用剂量50～100 mg，5例＜16岁儿童使用剂量0.75～2 g;18例 16～60岁患者使用剂量2～8 g;33例 ＞60岁老年患者使用剂量1～6 g。

2.2.3 血小板减少症状:(1)时间:血小板减少症状最早出现于刚滴注结束，最迟于用药后3周。其中，6例在1 d内出现，57例于第2～7 d出现，11例于第8～14 d出现，5例于第15～21 d出现。(2)症状:主要有消化道出血、血尿、皮下出血、鼻出血、蛛网膜出血、牙龈出血、刀口出血、单纯血小板减少等，并且有部分患者出现2处或2处以上部位出血。其中出现消化道出血(主要是胃出血)的有50例(63.29%)，出现血尿的有8例(10.13%)，皮下出血的有12例(13.92%)，出现单纯血小板减少及出血时间延长9例。(11.39%)。(3)处理与转归:立即停药。需要继续治疗的换用其他抗菌药，针对血小板减少症状给予维生素K1、酚磺乙胺(止血敏)、输血浆等对症及支持治疗。79例患者中2例因失血性休克及肾衰竭死亡，3例因呼吸衰竭死亡，74例经过对症治疗血小板减少症状得到控制出院。

3 讨论

3.1 头孢哌酮诱发血小板减少症状的机制

维生素K是凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、蛋白 C、蛋白 S合成时所需的辅因子，在肝脏通过相应的羧化酶，使有关的凝血因子前体中的谷氨酸羧基化，合成γ氨基谷氨酸，后者可结合钙离子，启动凝血过程［3］。正常体内的维生素 K一部分来自食物，另一部分来自肠道内细菌群所合成。而头孢哌酮主要通过胆道排出，并且肠道对头孢哌酮极为敏感，低于或等于0.25 mg·L-1的头孢哌酮钠，可抑制近80%的大肠杆菌，因此较长期大量用药对肠道主要合成维生素K的菌丛有明显的抑制或杀灭作用，肠管正常菌丛受到抑制，维生素K合成受阻，造成4种凝血因子、蛋白C与蛋白S含量减少，使凝血过程发生障碍。表现为自发性出血倾向［3-5］。头孢哌酮钠分子中所含的N-甲基硫代四氮唑(NMTT)基，能与维生素 K-依赖羧酶结合，使该酶失去将前凝血酶原改变为凝血酶原活动性，直接干扰维生素K依赖性凝血因子的合成，从而导致维生素K反应性低凝血酶原血症的发生［6，7］。

3.2 头孢哌酮诱发血小板减少症状的防治

通过上述83例患者出血症状分析可知:(1)出血症状最多的消化道出血(主要是胃出血)，占60%以上，因此对有消化道病史患者应尽量避免使用头孢哌酮。(2)＜16岁及≥60岁的患者发病率占70%以上，这可能与小儿肝脏酶系统发育不完善、合成维生素K依赖凝血因子不足致维生素K缺乏、老年人肝肾功能减弱等有关。同时，临床有使用剂量大发病率高的趋势，因此，对于儿童、老年或肝肾功能不好的患者应相应减少用药剂量，必要时应给予维生素K预防。同时，应避免与肝素、华法林钠、阿司匹林等有抗凝血药联合使用。(3)出血症状一般发生在3周之内，大多在1周之内，在此期间应密切观察患者病情变化，观察患者全身皮肤颜色及有无出血点，巩膜、牙龈的出血情况，痰液、尿液、粪便的性质及出血部位、出血量、神志、瞳孔以及生命体征的变化，及早发现颅内出血的先兆，定期监测血小板计数、出血时间、凝血酶原时间等。(4)发现血小板减少症状出现，应立即停药，征对病情可给予维生素K、酚磺乙胺(止血敏)、新鲜血浆等对症处理。(5)有报道患者在饮酒后服用头孢哌酮引起双硫仑样反应，因此患者在服药期间及前后几日应避免饮酒。

［1］ 马培瑾，李成建，肖春玲.头孢哌酮不良反应［J］.中国误诊学杂志，2006，6(17):3463.

［2］ 张志清，王瑞琴.头孢哌酮的不良反应及合理应用［J］.中国医院用药评价与分析，2001，1(5):291.

［3］ 王 莉，冯建明，孙志新.头孢哌酮致成人获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症 1例［J］.临床荟萃，2006，21(19):1385.

［4］ 吴江平，王晓红.头孢哌酮钠引起上消化道出血2例［J］.药物流行病学杂志，2004，13(4):208.

［5］ 孙小康，刁明强，洪 澜，等.头孢哌酮钠/舒巴坦钠致体外循环术后出血 2例［J］.西部医学，2009，21(2):234.

［6］ 张东升.静滴先锋必素致新生儿出血症 10例分析［J］.浙江临床医学，2007，9(8):1098.

［7］ 李 萍，李爱萍，董 征.头孢哌酮致消化道出血2例［J］.中国误诊学杂志，2008，8(8):1965.