嗅觉障碍与帕金森病关系的研究进展

高 丽综述, 张颖冬审校

帕金森病(Parkinson's disease,PD)是一种常见的神经系统退行性疾病,在我国 60岁以上的老年人中患病率超过1000/10万,且随年龄的增长而增高,严重影响了老年人的生活质量。自认识本病以来,一直将运动迟缓、肌强直、静止性震颤和姿势平衡障碍等运动症状作为其主要表现并成为诊断依据。近年来,随着对PD非运动症状的关注,越来越多的研究表明 PD患者存在嗅觉功能的减退,甚至在疾病的早期就出现了嗅觉功能的改变。本文就嗅觉障碍与帕金森病关系的研究进展作一综述。

1 帕金森病嗅觉障碍的流行病学

长期以来,对PD嗅觉障碍的患病率报道不一。早在上世纪 70年代,Ansari和 Johnson[1]就报道约 45%的 PD患者存在嗅觉功能的减退,Hawkes等[2]观察 96例 PD患者,发现74%的PD存在嗅觉功能的减退。而最近的一项多中心研究报道,400例PD中有96.7%的患者嗅觉功能障碍,其中嗅觉减退者占 51.7%,嗅觉缺失者占 45%,当调整年龄等混杂因素后,该比例降至 74.5%;该研究还发现嗅觉障碍与 PD的病程、H-Y分级、临床分型以及 UPDRS-III分值均无显著相关性[3]。虽然国内尚缺乏关于 PD嗅觉障碍的大规模流行病学报道,但现有研究资料也得出类似结论。朱红灿等[4]对 30例PD患者和 50例正常老年人的观察发现,PD组有93.3%的患者出现嗅觉功能障碍,显著高于对照组 21.5%(P＜0.01)。PD嗅觉障碍患病率报道的差异可能与嗅觉功能的检测方法、样本量以及年龄分布等多种因素有关。为了进一步研究嗅觉障碍与PD的关系,一项队列研究对30例不明原因的嗅觉减退者随访了 4年,其中 7%的被随访者进展为 PD,13%的被随访者出现了与 PD相关的运动症状[5],提示嗅觉障碍可能是 PD的前驱表现,其发生早于PD的运动症状。美国Honolulu心脏计划对社区 2267例无 PD、无痴呆的老年男性随访了 8年发现,在前 4年内嗅觉减低者发生PD的风险是嗅觉正常者的 5.2倍,而后 4年随访中这种关系却削弱了,认为嗅觉障碍比 PD运动症状的出现大约早 4年,嗅觉功能检测可作为预测 PD高危人群的有效工具[6]。然而,由于嗅觉功能受多种因素影响,嗅觉障碍早于运动症状的具体时间还不确定。

2 帕金森病嗅觉功能的检测

嗅觉功能的检测需从主观和客观两方面进行综合评估,主观检测即嗅觉神经心理学的评估,包括嗅觉察觉阈值、嗅觉识别、嗅觉区分及嗅觉记忆四个方面,而客观检测主要从嗅觉诱发电位及影像学两方面进行评估。嗅觉功能可能受性别、年龄、教育程度等因素的影响,检测前必须排除鼻或鼻窦疾病、颅脑外伤、癫痫以及其它可能引起嗅觉障碍的疾病。目前,国内还没有统一的嗅觉检测方法,张丽燕等[7]采用中国科学院半导体研究所研制的“五味嗅觉测试液”法将嗅觉察觉阈值和嗅觉识别能力联合分析,其诊断PD的敏感性和特异性分别达 74.0%和 91.7%;但其复杂的测试方法及较长的测试过程限制了临床的推广[4]。

国外对嗅觉功能的研究已建立了一系列相对规范和客观的检测方法,使用较多的是嗅棒试验(Sniffin'sticks)和宾夕法尼亚大学气味识别试验(the University of Pennsylvania Smell Identification Test,UPSIT)。嗅棒试验可从嗅觉察觉阈值、嗅觉识别和嗅觉区分三方面对受试者进行检测;而UPSIT主要检测嗅觉识别能力,这是一种含有 40种固体气味的小册子,主要针对欧美人群设计。由于各个国家所熟悉气味的不同,目前有 12种气味的 UPSIT的精简版(Brief Smell I-dentification Test,B-SIT),适用于有文化差异的国家和地区。Santin等[8]采用嗅棒试验对巴西 70例 PD和 70例正常老年人嗅觉功能的检测发现,当调整了年龄、性别、病程等影响因素后,早发型 PD(发病年龄 ＜45岁)和迟发型 PD(发病年龄≥45岁)均存在嗅觉功能的减退,且迟发型PD嗅觉功能减退更明显。Bohnen等[9]评估了不同的运动和非运动测试方法诊断早期PD的可靠性,发现UPSIT-40的可靠性较其它方法高,敏感性和特异性分别为 80.0%和 93.3%,认为 UPSIT可作为PD早期诊断的重要方法。此外,嗅觉诱发电位和多巴胺转运体(dopamine-transporter,DAT)的 PET、SPECT功能成像也是嗅觉功能检测的重要方法。Hawkes等[2]发现与正常人相比,PD患者的嗅觉诱发电位潜伏期延长,而波幅正常;Siderowf等[10]通过[99mTc]TRODAT-1 SPECT功能成像发现,在疾病早期,UPSIT评分较低的PD患者其纹状体、壳核DAT摄入量较少,[99mTc]TRODAT-1 SPECT功能成像异常与PD嗅觉识别能力减退高度相关,这种改变明显早于DAT摄入与运动症状之间的联系;两者分别从电生理学和影像学的角度提示嗅觉功能障碍可能是PD的重要特征。

3 嗅觉障碍可能是帕金森病的重要特征

3.1 嗅觉障碍可能是帕金森病的早期特征 根据Braak等[11]对PD病理学的研究揭示,PD特异性的病理改变Lewy体在脑内的出现具有一定的顺序,首先出现于嗅球、前嗅核和迷走神经背侧运动核,然后逐渐向上累及脑干核团及杏仁体,最后延及边缘系统及大脑皮质,而 PD典型的运动症状只有在累及黑质纹状体及相应脑区时才出现,此病理改变顺序提示PD在出现运动症状之前可能就有嗅觉功能受损。Ponsen等[12]联合 UPSIT和 DAT-SPECT功能成像,对361例PD患者的一级亲属中 40例不明原因嗅觉减退者随访了 5年,发现 12.5%的被随访者发展为 PD,剩余被随访者[123I]β-CIT DAT SPECT功能成像显示其黑质部 DAT较正常对照者明显减少。Double等[13]通过 B-SIT对 PD患者嗅觉功能检测也发现,嗅觉减退在 PD早期就已出现,且与病程、H-Y分级和 UPDRS-III评分无关,并发现 PD患者对气味识别的能力具有选择性,对汽油、香蕉、菠萝、香烟和肉桂五种气味的识别能力最低,也有研究表明 PD对香蕉、甘草和泡菜 3种气味的识别能力最低[14],这种选择性的不同可能与种族、地域差异等因素有关。对于嗅觉障碍程度与PD分期分级间关系的报道不一,多数研究认为嗅觉障碍与疾病的分期分级无关[2,4,13],也有研究认为嗅觉区分能力与 PD病程有关,随着病情的进展PD患者的嗅觉区分能力下降[15],对于嗅觉障碍与疾病分期分级的关系有待进一步的研究。近年来有研究表明特发性快动眼期睡眠行为障碍(rapid eye movement behavior disorder,RBD)与某些神经变性疾病关系密切,可能也是 PD的早期症状。Fantini等[16]采用 B-SIT对RBD患者嗅觉功能的检测发现,RBD患者对肉桂、汽油和油漆的识别能力远低于对照组,认为RBD可能存在类似于 PD的嗅觉功能的减退,因此确定RBD与嗅觉障碍的关系对 PD的早期诊断具有重要价值。

3.2 嗅觉障碍在帕金森病鉴别诊断中的价值 嗅觉障碍在 PD的鉴别诊断中的作用受到了研究者的关注,主要与各种帕金森综合征的鉴别,包括多种非典型性帕金森综合征的神经变性疾病如多系统萎缩(multiple system atrophy,MSA)、进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy,PSP)、皮质基底节变性(corticobasal degeneration,CBD),以及其它脑部疾病所致的继发性帕金森综合征如血管性帕金森综合征等[17]。美国神经病学会在 2006年提出,MSA患者嗅觉功能轻度减退,而PSP和CBD患者的嗅觉功能基本正常,嗅觉功能检测可作为除 MSA外,PD与PSP及 CBD鉴别的重要方法,其在 PD鉴别诊断中的敏感性和特异性分别为77%和 85%[18];而在血管性帕金森综合征中,PD嗅觉功能基本正常[19];McKinnon等[20]的研究也发现,PD患者存在嗅觉功能的减退,而特发性震颤、不宁腿综合征以及轻度认知功能减退患者的嗅觉功能正常或轻度减退;提示嗅觉障碍在PD与帕金森综合征的鉴别中有重要作用。在家族性PD的研究中,α-synuclein基因突变的PD患者出现嗅觉功能减退,而 Parkin基因突变所致青年期发病的 PD嗅觉功能相对完好[19];一项对 LRRK2 G2019S位点突变的家族性PD的研究发现,无症状携带者与非携带者的嗅觉识别能力无明显差异[21]。这些现象提示不同的基因突变对嗅觉功能的影响不同,对不同基因突变与嗅觉功能关系的探索可能有助于 PD发病机制的研究。

然而,也有研究发现阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)及路易体痴呆(dementia with Lewy bodies,LBD)也存在嗅觉功能的减退[22,23],这对嗅觉障碍在PD诊断的特异性提出了挑战。近年来,随着对神经变性疾病的分子生物学和组织病理学研究的深入,将神经变性疾病主要分为 tau蛋白病(tauopathies)和触核蛋白病(synucleinopathies)两大类:tau蛋白病主要包括 AD、PSP及 CBD等,患者脑内存在大量由 tau蛋白构成的神经原纤维缠结;触核蛋白病主要包括 PD、LBD及 MSA等,以 α-突触核蛋白构成的 Lewy体为主要病理特征[24]。McShane等[23]发现病理学证实为 AD的患者嗅觉察觉阈值基本正常,认为嗅觉障碍与Lewy体密切相关而与AD的病理改变无关,提示嗅觉障碍可能与触核蛋白病相关性更高。然而一项 meta分析显示,PD与AD在嗅觉察觉阈值、嗅觉识别及嗅觉区分三方面具有近乎相同程度的减退[22]。国内王黎萍等[25]对 AD和PD嗅觉障碍对比的研究也发现,AD与PD患者的嗅觉察觉阈值、嗅觉识别和气味再认记忆能力均受损,气味再认记忆在AD损害较重,而嗅觉察觉阈值和嗅觉识别障碍两者无明显差异。目前对 α-突触核蛋白、tau蛋白及 Lewy之间的关系仍不清楚,研究表明 AD和PD发病机制、病理改变及临床表现等多个方面均有重叠,AD患者可出现运动症状而PD患者也会有痴呆的表现,在AD脑组织的老年斑中可分离出 α-触核蛋白,而 tau蛋白也可能参与了 PD的病理过程[24]。新近 Dickson[26]根据神经变性疾病主要的病理改变将其重新分为四类:淀粉样变性病、原发性 tau蛋白病、触核蛋白病和 43kDa-反式激活作用DNA结合蛋白(Transactive response DNA binding protein of 43kDa,TDP-43)病。这种分类可能有助于对神经变性疾病病理发生机制的认识,然而嗅觉障碍与神经变性疾病的关系及其在PD诊断中的特异性和敏感性还有待更多前瞻性研究来进一步证实。

4 帕金森病嗅觉障碍可能的发病机制

嗅觉是一种特殊的感觉,在脑内有其特定的传导通路。嗅觉冲动经嗅神经、嗅球、嗅束到同侧梨状叶,构成初级嗅觉通路,小部分与嗅觉记忆和情感处理有关的神经纤维经嗅球投射到边缘系统的内嗅皮质、杏仁核复合体和海马,梨状叶构成了初级嗅觉中枢。梨状叶接受中脑腹侧背盖区和黑质的多巴胺能神经支配,且梨状叶内存有一定浓度的多巴胺和多巴胺受体,黑质与嗅觉通路之间存在多巴胺能神经纤维的联系。当嗅觉通路及其与黑质相联系的多巴胺通路受损时,均可导致嗅觉功能的减退。

目前,对 PD嗅觉障碍的发病机制仍不清楚。Witt等[27]通过鼻粘膜活检发现,与其它原因所致的嗅觉障碍者相比,PD患者鼻粘膜并无特异性的改变,认为 PD嗅觉障碍并非嗅上皮病变所致,而是由脑部病变引起。Huisman等[28]发现,PD患者嗅球中酪氨酸羟化酶阳性细胞数目是正常对照组的 2倍,认为疾病早期出现的嗅觉功能减退可能基于嗅球中抑制性的多巴胺能神经元的增多,这种增多是对基底节区多巴胺能神经元减少的代偿;这也解释了嗅觉功能减退并未随着多巴胺治疗而改善的现象。一项尸检研究发现,在 PD早期杏仁核的皮质核和基底外侧核有 Lewy体的积聚,且杏仁核的体积比正常对照减少了 20%,认为杏仁核神经元的丧失可能是 PD早期嗅觉功能减退的原因[29]。而 Bohnen等[14]通过对 PD患者嗅觉识别能力的检测及[11C]β-CFT DAT PET功能成像的研究发现,相对于纹状体和杏仁核,海马多巴胺活性下降与选择性嗅觉功能减退相关性更高,海马多巴胺能神经支配的减少影响了 PD患者对气味的认知处理能力;而这似与 Braak等[11]的病理分级提出 PD后期才会有Lewy体累及海马相矛盾。Bohnen等[14]认为 Braak病理分级对大多数回顾性的临床病理研究是适用的,但也有研究证实Lewy体可同时出现在皮质和皮质下区,且Braak病理分级是基于Lewy体在 PD脑内的分布为分级依据,并没有考虑神经递质在 PD发病机制中的作用。最近一项研究表明,PD嗅觉功能减退与海马和杏仁核胆碱能活性下调高度相关,而与纹状体单胺能活性相关性低,与皮质胆碱能活性无关[30],提示神经递质活性的改变对PD嗅觉功能减退有重要作用。然而,这些假说都不能完全解释 PD嗅觉障碍的发生机制,嗅觉障碍和认知功能与PD的关系以及PD的神经病理学的改变仍需探讨,更多的机制有待于进一步的探索和证实。

5 问题和展望

随着人口老龄化进程的加快,PD将成为老龄化社会的沉重负担。到目前为止,PD还没有完全根治的办法,仍然以神经保护治疗和药物替代治疗为主,因此早期发现、早期诊断对于延缓 PD病情的发展、改善患者的生活质量具有十分重要的意义。然而,在临床上,只有当黑质多巴胺能神经元减少 50%以上,纹状体多巴胺递质含量减少 80%以上,才会出现 PD运动障碍症状,单纯依靠运动症状很难对 PD作出早期诊断。众多研究表明嗅觉障碍可能是 PD的早期症状,嗅觉功能检测对发现 PD高危人群有一定的价值,而且嗅觉功能检测简单、方便、无创、耗费低,将嗅觉功能检测用于PD的早期诊断具有广阔的临床应用前景,对嗅觉障碍发病机制的研究也将有利于发展新的PD治疗策略。

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