中药雷公藤煎剂相关急性造血功能停滞15例临床分析

黄敏光 张立明 (浙江诸暨市人民医院 311800)

急性造血功能停滞也称再生障碍危象，可由多种原因引起，血中红细胞及网织红细胞减少，或三种血细胞减少。现已知该病除见于遗传性球形红细胞增多症外，也可见于其他溶血性贫血，如自身免疫性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)，也可见于非溶血性贫血，如缺铁性贫血、淋巴瘤等，还可发生于血液病以外的疾病。有些药物也可引起再生障碍危象。本文分析近年来在临床上遇到的一些因服用中药雷公藤煎剂引发的急性造血功能停滞15例，报道如下：

1 临床资料

1.1 病例来源 15例均来源于2001年8月至2009年5月我院血液科的住院病人。

1.2 诊断标准 在三级乙类以上医院确诊为类风湿性关节炎；近期服用中药雷公藤煎剂，剂量每天200～250ml，时间15天至3个月。符合急性造血功能停滞诊断相关的诊断标准[1]，经治疗后骨髓造血功能在较短时间内恢复。

1.3 临床情况 15例病人中男性2例，女性13例；年龄32～64岁；类风湿性关节炎病史5～20年。5例(5/15)曾在病程中服用过甲氨蝶呤片每周5mg，但距急性造血功能停滞发病时间均在3个月以上。所有病人均有贫血、发热症状，体温38.5～40.2℃；8例（8/15）有不同程度的出血现象，表现为皮肤紫癜、牙龈出血、胃肠出血、子宫出血、尿血等。

1.4 实验室检查 血常规检查：血红蛋白45～92g/L，平均62g/L。血白细胞(0.2～1.2)×109/L，平均0.8×109/L，中性粒细胞绝对值从不能计数至0.45×109/L，平均0.38×109/L。血小板计数（7～25）×109/L，平均15×109/L。网织红细胞0.1%～0.3%。类风湿因子浓度15～70mg/L，平均56mg/L。部分病人有肝功能改变，表现为谷氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)升高，并有白蛋白降低，白球比例倒置。少部分肾功能轻度损害，表现为血肌酐值升高，平均 150μmol/L。3例(3/15)血培养有革兰阴性杆菌生长，对三代头孢、碳青霉烯类敏感。骨髓象改变：所有病人诊断时有骨髓细胞形态学检查，表现为骨髓有核细胞数减少，增生减低，早期粒细胞比例增高，早期红细胞比例减低，甚至消失，巨核细胞数10～30个/片，血小板生成障碍，血小板少见。碱性磷酸酶染色(NAP)积分值升高，达160～210分，积分率达90%～95%，未见骨髓病态造血现象。

1.5 治疗方法 高热病人均应用抗生素治疗，并输红细胞、血小板、血浆等支持治疗。应用G-CSF(惠尔血或瑞白)150μg/天皮下注射，少数病人应用TPO、EPO并给予皮质激素治疗。

1.6 治疗结果

1.6.1 血象恢复情况 中性粒细胞升高至＞1.0×109/L，时间为6～15天，平均8天；部分病例白细胞计数高达(20～30)×109/L，随病程推移逐渐恢复正常。血红蛋白恢复至＞80g/L，时间为12～30天，平均18天；血小板＞50×109/L 13例，时间为18～26天，平均22.5天。网织红细胞不同程度升高，2.1%～9.0%，随病情恢复逐步改变。

1.6.2 骨髓象恢复情况 10例(10/15)在血象恢复后，骨髓象复查显示造血功能恢复，表现为有核细胞明显增多7例，增生中等3例；但中晚幼粒细胞可见数量不等的中毒性颗粒，粒红比例基本正常，均未见到明显的病态造血现象，巨核细胞数量中等至增多，但产血小板功能有减退现象。

2 讨论

急性造血功能停滞类似于急性再生障碍性贫血，但其病程较短，大多数病人能在7～10天后自然恢复[2]，因此疾病性质明显有别于急性再生障碍性贫血。本病病因有病毒感染，如微小病毒B19、肝炎病毒等；但药物也是引起急性造血功能停滞的常见原因，如氯霉素、苯妥英钠、保泰松、甲氨蝶呤等。本组报告的病例强烈提示与中药雷公藤煎剂相关，该组病人发病前均有服用中药雷公藤煎剂的病史，剂量较大，但服用时间不是很长。雷公藤，异名黄藤根、断肠草，有大毒，其含有雷公藤定碱、杨碱、雷公藤红素等生物碱，具有抗炎、镇痛、抑制免疫抗肿瘤、抗生育作用[3]。目前市售有雷公藤甙片，治疗自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等有效，也有人研究将雷公藤应用于治疗白血病[4]，认为其具有细胞毒作用，可能产生骨髓抑制。自服雷公藤煎剂(生药)不易掌握剂量，易中毒。其中毒以出现头痛、呕吐、腹泻、便血等较多，重者可见少尿、血尿、水肿、呼吸困难，严重者出现心源性休克、呼吸衰竭、急性肾衰竭等。临床上服雷公藤甙片常仅见到白细胞减少，但致急性造血功能停滞者少见。探究其发病机制，因为免疫介导的药物反应，可能致骨髓中的抑制性的T细胞增加，并抑制骨髓CFU-E生长[5];也可能为直接因细胞毒作用抑制骨髓造血功能。本文中某些病例贫血现象不易纠正，虽然骨髓造血功能恢复，但贫血依然存在；可能因为类风湿性关节炎是自身免疫性的慢性炎症性疾病，本身可出现多种血液系统改变，如贫血、血小板减少及白细胞减少、血沉增快等，在此基础上雷公藤的毒性作用更易使脆弱的造血细胞产生损害。综上认为，雷公藤具有细胞毒作用，特别是在煎剂的剂量、生物浓度难以控制的情况下，更易产生血液学毒性，严重的即可出现诸似急性粒细胞缺乏、急性造血功能停滞等危重的血液系统病症，应引起重视。

[1] 张之南, 沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].3版.北京:科学出版社，2006:22-23.

[2]邓家栋.邓家栋临床血液学[M].上海:上海科学技术出版社，2001:480-481.

[3] 徐央丽.雷公藤的研究进展[J].现代中西医结合杂志,2008，17（12）：1941-1942.

[4] 姚根宏，栾建凤，叶东,等.雷公藤甲素对急性T淋巴细胞白血病Jurkat细胞增殖和凋亡效应[J].中国实验血液学杂志,2008，16（3）：506-509.

[5] 李孟秋，窦洁，杜伟,等.雷公藤红素对小鼠免疫抑制作用及其对IL-6 mRNA表达的影响[J].中国临床药理学与治疗学,2008，13（2）:158-163.