阿司匹林抵抗中西医研究进展

陈 威 南京中医药大学2007级硕士研究生 南京210029

陈晓虎(指导) 江苏省中医院

经过大量临床观察，长期坚持服用阿司匹林可减少25%的心血管事件复发［1］。阿司匹林是心血管病中应用最为广泛的一种抗血小板药物，但对有些患者口服阿司匹林后不能起到预防或治疗动脉血栓的作用或未能改变血小板功能试验结果，这一现象被称为“阿司匹林抵抗”［2］。

1 阿司匹林的作用机制

血栓烷(TXA2)是90多种血小板激活剂中的一种［3］。通过使环氧化酶(COX)活性部位多肽链529位丝氨酸残基的羟基发生不可逆的乙酰化而使COX失活，阻碍花生四烯酸衍生为TXA2，后者为强的血小板聚集诱导剂［4］。阿司匹林还有拮抗5-羟色胺受体的作用，从而减少CD62P信号系统传递作用及其对组织因子途径凝血系统活化作用［5］。但大剂量或长期应用时可因抑制血管内皮细胞环氧酶活性，减少了血管壁前列腺素(PGI2)的合成，故反而降低了阿司匹林的抗血栓作用。大量研究表明，阿司匹林具有减少心血管事件的发生率。使用阿司匹林可显著降低不稳定型心绞痛患者死亡率及心肌梗死发生率。

2 阿司匹林抵抗监测方法

2.1 光学血小板聚集性测定 该方法是检测阿司匹林抵抗血小板反应的标准方法［6］。Gum 等［7］检测了325例稳定性心血管病患者的血小板聚集能力，入选者均服用阿司匹林(325mg/d，＞7天)，他们利用血小板聚集实验判断“阿司匹林抵抗”的标准是:以10μmol/L ADP为诱导剂时血小板聚集率≥70%，及以5×103mg/ml花生四烯酸为诱导剂时聚集率≥20%。

2.2 全血血小板聚集性测定 采用电阻抗方法测定ASA对血小板黏附和聚集性的改变，不需制备富含血小板的血浆。

2.3 血栓素A2及其代谢产物测定 尿中11-去氢-TXB2是TXA2主要代谢产物，因阿司匹林主要是抑制血小板COX-1，当阿司匹林不能完全抑制COX-1时，尿中11-去氢-TXB2常会显著升高。此方法有可能受到肾功能变化影响。

2.4 测定血小板活化标志物 如CD40或P选择素。Anna等认为筛检阿司匹林抵抗仅用单一检测方法难以被广泛接受，使用两种或两种以上筛检方法也许是解决这个问题的主要手段，虽然很多方法可以检测但仍需要大规模临床验证。

3 发生阿司匹林抵抗的影响因素

有研究表明，年龄、性别、吸烟、缺血性心脏病、高脂血症及阿司匹林服用剂量与阿司匹林抵抗有关。Lev［8］等研究表明，女性及糖尿病患者更易发生阿司匹林抵抗。同时口服其他非类固醇类抗炎药可干扰血小板中阿司匹林与COX-1结合，影响其抗血小板效应［9］。苏冠华等［10］研究发现阿司匹林抵抗患者血小板聚集与年龄、糖尿病及血小板基础计数等因素无关。动脉粥样硬化高危人群的血清TXB2平均水平显著高于健康人群对照组(P＜0.01)。ASR组、AR组与AS组之间的血清TXB2水平具有极显著差异(P＜0.01)。辛晓敏等［11］对220例心脑血管患者服用阿司匹林后分析，发现阿司匹林半敏感者与阿司匹林敏感者之间尿11-脱氢-TXB2含量有极其显著差异(P＜0.01)。证实女性容易发生ASR。COX-1基因多态性可以影响其余阿司匹林的集合［12］。Lepantalo等［13］研究了 COX-1 的四种单核甘酸多态性，发现A842G突变基因与各种方法测定的阿司匹林抵抗发生率相关。血小板膜表面的受体糖蛋白IIb/IIIa受体突变及亚型多样性是影响阿司匹林作用的重要因素。Cooke［14］检测服用阿司匹林后患者 ADP与受体结合能力受抑制情况，发现PIA1/A2杂合子型ADP与受体结合能力受抑制更明显，提示PIA2基因型对阿司匹林治疗更加敏感。非甾体类抗炎药可以与阿司匹林竞争COX-1的结合位点，从而阻止阿司匹林的抗血小板聚集作用，可导致血栓性事件的发生［15］。侍冬成等［16］对102例动脉粥样硬化患者平均血小板体积研究结果发现，AR组的MPV显著大于AS组(P＜0.05);AR组MPV＞8.5fL的发生率显著大于AS和ASR组，提示MPV可以用来预测AR。侍冬成等［17］认为，如果血流速度加快或血小板对切应力的敏感性增加，则阿司匹林将不能抑制血小板的聚集，这也可能是临床阿司匹林抵抗的原因，内皮细胞的抗血栓功能减弱，则可能导致血小板对致聚剂的敏感性增加，并使血栓容易形成，这也可能是临床阿司匹林抵抗的原因之一。

4 阿司匹林抵抗防治进展

4.1 西医对阿司匹林抵抗的防治 阿司匹林只能抑制血栓形成的某些环节，可以减少血栓栓塞事件的发生，但不能抑制所有血栓形成事件。有认为在临床上服用阿司匹林的患者发生心血管血栓事件应视为治疗的失败，而不应视为阿司匹林抵抗。因此，通过干预影响血小板聚集的不同途径可防治阿司匹林抵抗。张建华等［18］对阿司匹林抵抗明显的患者加用氯吡格雷后，冠心病患者AA和ADP诱导的AR和ASR发生率、血浆TXB2浓度明显低于加用前(P＜0.01)，提示氯吡格雷能明显加强抗血小板聚集疗效。在防治心血管事件中，COX-1一直被认为是阿司匹林的靶部位，现在看来该观点并不完全正确。从目前的研究水平来看，COX-2也应成为被干预的目标。血小板血栓素A2受体(TP受体)拮抗剂也是一种十分重要的治疗手段。未来较为理想的治疗方案可能是COX-2与TP受体拮抗剂的联合应用［19］。规范阿司匹林应用剂量离体试验表明，获得最佳血小板抑制效果的阿司匹林剂量为325～1300mg，但阿司匹林剂量与治疗效果关系的研究结果差异很大。加大阿司匹林剂量可以减少部分AR的发生［20］。

4.2 中医药对阿司匹林抵抗的治疗 宋书江等［21］探讨通心络胶囊对急性冠脉综合征阿司匹林抵抗患者血小板聚集率、C反应蛋白(CRP)、血栓 B2(TXB2)的影响，通心络对ACS发生AR患者可降低血小板聚集率，而降低TXB2、CRP。并且通过与氯吡格雷的对比研究，二者在作用上有相同之处，通过降低血小板活性和抗炎作用改善此类患者的预后。陈静等［22］单用芪参益气滴丸及芪参益气滴丸联用阿司匹林均可使血小板最大聚集率下降，消除AR现象。刘红权［23］观察逐瘀通脉胶囊治疗阿司匹林抵抗，结果治疗组血小板聚集率下降37.5%，对照组为14.6%，两组差异有统计学意义(P＜0.001)。

5 小结

尽管存在阿司匹林抵抗现象，但是阿司匹林仍然是目前预防动脉粥样硬化血栓性疾病应用最广泛的药物。阿司匹林只能抑制血栓形成的某些环节，由于血栓形成途径复杂，故不能单靠阿司匹林一种药物预防所有与血栓形成相关的心脑血管疾病。综上所述，阿司匹林抵抗已成为目前研究的热点。但是其诊断标准、发生机制、防治措施仍待进一步研究，而且临床尚无统一的判断阿司匹林抵抗的标准。尽管通过药理研究联合活血化瘀类中药能明显改善阿司匹林抵抗现象，但都为小样本的研究，缺乏大样本、长疗程、观察指标全面的临床研究。

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