降钙素原与急性胰腺炎

李红昌 吴旭波 雷若庆 张圣道

·综述与讲座·

降钙素原与急性胰腺炎

李红昌 吴旭波 雷若庆 张圣道

急性胰腺炎(AP)的死因可归结为早期的休克和继发的多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)及后期的胰腺、胰周严重感染及其并发症。寻找一种能够精确地预测AP严重程度和准确地预示胰腺坏死感染的标志物是诊治AP的主要课题之一。降钙素原(procalcitonin, PCT)作为一种新型重症感染的检测指标[1]，对全身性感染具有较高的诊断价值。近几年来，PCT在AP严重程度的评估及感染性与非感染性坏死的鉴别中越来越受到人们的重视。

一、PCT的构成及生物学作用

PCT是由116个氨基酸组成的蛋白质，属于降钙素基因相关蛋白家族，与降钙素具有相同的32个氨基酸序列，是人类降钙素的前体物质，其相对分子质量约为13 000，无激素活性。PCT在正常人血清检测不到(<0.1 ng/ml)，其体内的半衰期为20～24 h，体外是高度稳定的。生理状态下， PCT主要来源于甲状腺C细胞，也可由其他内分泌细胞内的前降钙素原水解产生。正常人的许多组织都有PCT mRNA表达，尤其在肝、胰腺、肾脏和睾丸中表达最高。病理状态下，PCT由甲状腺及其他器官组织产生，肝、肺、肾、肾上腺、脑和胰腺等多种组织器官也都可能是PCT的生成场所。

PCT的生成受细菌毒素及多种炎性细胞因子的调节，其中细菌内毒素是诱导PCT产生的最主要的刺激因子。PCT在内毒素刺激后3～4 h内升高，6 h达到最高，可维持24 h。真菌感染及疟疾患者的PCT值也升高，局部感染、病毒感染、肿瘤性自身免疫性疾病时PCT轻微升高。PCT水平的下降取决于血浆中的衰减和新生成PCT间的平衡。尽管肾功能损伤可延缓PCT的代谢，但研究发现，在严重肾功能衰竭的病例中并没有PCT的蓄积[2]，推测有可能是由于感染源去除后的PCT生成减少所致。

PCT的生物学作用尚不清楚，它可能是一种非甾体抗炎物质，在调控细胞因子网络中发挥重要作用。研究表明，在全身严重细菌感染的情况下，PCT并不促使IL-6和TNF的表达，而PCT持续明显升高受到有关细胞因子的诱导，所以PCT被认为是一种继发介质，对感染的炎性反应具有放大效应[3]。由于PCT增高与炎症活动和促炎因子的产生有关，同时还发现T淋巴细胞和B淋巴细胞上有降钙素的结合位点，并且PCT受体可促进G蛋白介导的细胞内活化，故认为PCT有干扰免疫功能的效用。还有研究发现PCT可干扰NO介导的血管效应[4]。

二、PCT与急性胰腺炎

临床研究表明，PCT检测作为早期诊断全身感染性炎症的指标，优于其他临床常规检查项目，且具有特异性强的特点。而AP的发展以全身炎症为特征，所以PCT在AP中的应用逐渐受到人们的关注。

1．PCT与AP病情的严重程度：对AP病情的严重程度进行及时地评估是非常重要的，早期识别重症急性胰腺炎(SAP)，及早积极治疗，及时针对器官功能的支持，是有可能改善SAP预后的。现用来评估AP严重程度的有Ranson系统、Glassgow评分及APACHEⅡ评分系统等。尽管它们已经应用于临床，但只有中度的准确性，此外，评分系统的复杂性阻碍了临床的广泛应用。C反应蛋白(CRP)被认为是预测急性疾病严重性的“金标准”，但起病48 h后才呈阳性以及低敏感性限制了其早期评估的价值。

众多研究证实，PCT是一个较好的、早期且可靠的预测AP严重程度的标志物。Yonetci等[5]在动物实验研究发现，PCT在水肿型胰腺炎、无菌型胰腺炎和感染坏死型胰腺炎中均显著升高，以感染坏死型胰腺炎升高最严重。有资料显示，AP患者血清PCT含量在AP早期就明显升高，且SAP明显高于轻症急性胰腺炎(MAP)。MAP患者治疗一周后PCT水平逐渐降至正常，而SAP患者则一直处于高峰，且有逐渐升高的趋势[6]。MAP组患者血清PCT水平和APACHEⅡ评分无明显相关性，而SAP组则有明显相关性。在发病1、3 d SAP组APACHEⅡ评分无显著差异，到第7天时APACHEⅡ才有显著差异；而血清PCT在1、3 d就有明显差异，到第7天时更为显著。国内研究也显示，PCT与APACHEⅡ评分及SOFA评分显著相关，并且与住院天数呈正相关，优于传统的感染指标[7]。

Kylänpää-Bäck等[8]研究发现，入院时PCT浓度在MAP和SAP间即有显著性差异，SAP患者入院12 h和24 h的PCT浓度在MODS组较无MODS组显著升高；而且入院12 h的PCT浓度可区分是否进展为器官衰竭，PCT浓度的峰值与入院到发展为器官衰竭的时间呈正比。有研究发现，PCT在24 h内可区分MAP和SAP,并与感染性坏死性胰腺炎相关，其预测SAP比CRP和其他评分系统更准确，24 h的敏感性为92%，特异性为84%，阴性预测值高达97%[8]。入院时及入院24 h的PCT预测器官衰竭的敏感性分别是86%和95%。当入院时和入院24 h同时被考虑时其敏感性增加到100%，并且阴性预测值比其他评分系统及CRP高得多[8]。Hensel等[9]对PCT与CRP等指标进行系统比较，结果PCT是最敏感、最特异性的指标，最能即时反应炎症或败血症的过程。

但有研究认为，入院24 h和48 h的PCT水平在预测SAP中无作用[10]。Shafiq等[11]在2005年做的Meta分析中也指出，PCT在评估AP的严重程度上并不是一个良好指标，他们认为由于在AP中急性胆源性胰腺炎发病率较高，较高的PCT水平可能与胆管炎相关。值得一提的是，他们只对PCT的4个参数做出了分析(真阳性、假阴性、假阳性及真阴性)，所以不能对所包含的文献做出完全正确地质量评估，并且还没进行敏感性分析和Meta回归分析。

2．PCT与AP的坏死感染：临床上区分SAP患者无菌性坏死和感染性坏死至关重要。感染是影响SAP患者病程和预后的重要因素，感染坏死可以使SAP的风险增加3倍。此外，被确诊胰腺无菌坏死的患者通常可不用外科治疗，而感染坏死者如不采取外科引流，无一例外都有致命的危险。目前坏死感染的确定主要根据临床脓毒综合征表现，结合增强CT动态扫描观察。当判断有困难时，可在B超或CT引导下行细针穿刺抽吸术(FNA)，FNA当前被誉为诊断胰腺坏死感染的“金标准”，但它需要有较高的技术设备、专业的技术人员以及存在出血或医源性感染等并发症的危险。

国外研究报道，PCT值是区别全身炎症反应综合征(SIRS)患者感染与非感染的最好指标[1]，PCT水平随细菌感染的炎症反应严重程度增加而升高。Luzzani等[12]将70例ICU患者根据病情分为4类：一般炎症、SIRS、局部感染和严重感染，并进行血清PCT检测，发现PCT水平和患者感染程度呈直线相关性。感染坏死性胰腺炎与无菌坏死性胰腺炎相比，PCT水平显著增高，而IL-6、IL-8和CRP无论有无感染都升高[13]。PCT预测感染坏死性胰腺炎或胰腺脓毒症的界值为1.8 ng/ml，如能维持2 d，则敏感性和特异性分别为94%和91%，若PCT>2.0 ng/ml，可以明确有胰腺坏死感染。PCT预测感染的精确性大致和B超或CT引导下FNA相同[13]，且坏死感染性胰腺炎的早期即可检测到PCT水平的升高，而FNA只能是坏死感染存在时才可以检测到。PCT不但对早期判别SAP是否感染有较大的优势，而且还可以判断坏死性胰腺炎的感染严重程度，如持续性增高是预后不佳的标志[14]。

肺部感染、导尿管感染、深静脉导管感染等也可以引起PCT水平的升高[15]，但只有腹部感染存在，尤其腹部脓肿积聚时，PCT水平会极度增高，并且在明确诊断腹部感染(CT或手术证实)的几天前或几周前PCT就会升高。

3．PCT与AP的肠道屏障损害：AP发生后72 h肠道通透性就开始改变，与MAP相比，SAP与肠道通透性、内毒素血症的关联性更高。SAP感染的主要原因是肠源性细菌或内毒素易位，而内毒素是PCT产生和释放的有效刺激因子，所以血浆PCT的浓度更能反应肠功能屏障的损害。Ammori等[16]研究了AP患者的肠功能屏障受损与血PCT水平的关系，发现PCT水平与肠屏障损害的相关性比其与全身炎症程度的相关性还要好。

4．PCT与AP的治疗：PCT的水平与临床状况和治疗的有效性相一致，PCT的降低预示着临床上的改观，没有降低说明严重情况还在继续。Rau等[17]报道19例感染坏死性胰腺炎患者，12例病死者术前PCT有较高的中位峰浓度，并且术后持续升高，而7例存活者PCT浓度在术后1～3 d恢复至正常范围，以PCT≥5.7 ng/ml预测患者病死的敏感性和特异性分别是93%和91%。PCT还可以评估手术治疗效果，如果手术非常成功，坏死组织清除得较为彻底，PCT水平会迅速降低，并且手术本身不会引起PCT水平的升高[13]。

Nylen等[18]通过腹腔注射大肠杆菌制作脓毒症休克大鼠模型，以特异性的抗PCT抗体中和PCT可显著降低大鼠的死亡率(由62%降至6%)，感染发生1 h后用抗PCT抗血清处理可使死亡率由82%降至54%，将人PCT注入脓毒性休克大鼠体内可使死亡率由56%增至93% 。AP患者中PCT水平的增高较为显著， 如免疫中和PCT治疗在人体得到证实，则对治疗SAP，提高存活率有重要的价值，但是否能成为一个潜在的治疗靶点还有待于我们进一步的研究。

5．其他：Brunkhost等[19]发现，急性胆源性胰腺炎和其他原因所致的胰腺炎相比，血PCT水平显著升高，因此他们建议将PCT作为区分胆源性和非胆源性胰腺炎的一个标志物。但其他大多数的研究并没有发现胆源性和非胆源性胰腺炎的PCT水平差异有统计学意义。此外，国内有研究显示[20]，AP患者的PCT水平与Ca2+浓度变化有相关性，而Claeys等[21]则认为它们之间并没有相关性。

三、结语

对于AP个体病程严重程度及其相关并发症的理想化评估体系应该具有稳定、廉价、易于操作、无风险并且精确度高的特点。研究发现,PCT与感染坏死的形态学特征和全身并发症的严重性同时具有相关性[14]，是一个有潜力的指标，但在AP中的应用还有待于进一步大样本量的基础和临床研究。

[1] Balcl C，Sungurtekin H，Gürses E，et al.Usefulness of procalcitonin for diagnosis of sepsis in the intensive care unit.Crit Care,2003,7：85-90.

[2] Meisner M，Lohs T，Huttemann E，et al.The plasma elimination rate and urinary secretion of procalcitonin in patients with normal and impaired renal function.Eur J Anaesthesiol,2001,18：79-87.

[3] Whang KT，Vath SD，Becker KL，et al.Procalcitonin and proinflammatory cytokine interactions in sepsis.Shock,2000,14：73-78.

[4] Morgenthaler NG，Struck J，Chancerelle Y，et al.Production of procalcitonin(PCT) in non-thyroidal tissue after LPS injection.Horm Metab Res,2003,35：290-295.

[5] Yonetci N，Sungurtekin U，Oruc N，et al.Is procalcitonin a reliable marker for the diagnosis of infected pancreatic necrosis? ANZ J Surg,2004,74：591-595.

[6] 殷常康.急性胰腺炎患者血清降钙素原与ARDS关系的研究.胰腺病学,2007,7：157-159.

[7] 刘晓利，杜斌，潘家奇，等.降钙素原在全身炎症反应综合征鉴别诊断和检测中的作用.中国医学科学院学报,2005,27：48.

[8] Kylänpää-Bäck ML，Takala A，Kemppainen E，et al.Procalcitonin strip test in the early detection of severe acute pancreatitis.Br J Surg,2001,88：222-227.

[9] Hensel M，Volk T，Docke WD，et al.Hyperprocalcitonemia in patients with noninfectious SIRS and pulmonary dysfunction associated with cardiopulmonary bypass.Anesthesiology,1998,89：93-104.

[10] Melzi D′Ederil GV，Merlini G，Finazzi S,et al.Procalcitonin is not a reliable marker for assessment of severity in acute panacreatitis without infenctious complications.Clin Chem,2000,46：428-430.

[11] Shafiq N，Malhotra S，Bhasin DK,et al.Estimating the diagnostic accuracy of procalcitonin as a marker of the severity of acute pancreatitis：a meta-analytic approach.JOP,2005,6：231-237.

[12] Luzzani A，Polati E，Dorizzi R，et al.Comparison of procalcitonin and C-reactive protein as markers of sepsis.Crit Care Med,2003,31：1737-1741.

[13] Makay R，Issekutz A，Banga P，et al.Role of procalcitonin rapid test in the differential diagnosis of uninfected and infected forms of acute pancreatitis.Magy Seb,2003,56：31-33.

[14] Rau B，Steinbach G，Gansauge F，et al.The potential role of procalcitonin and interleukin 8 in the prediction of infected necrosis in acute pancreatitis.Gut,1997,41：832-840.

[15] Rau BM，Kemppainen EA,Gumbs AA,et al.Early assessment of pancreatitc infections and overall prognosis in severe acute pancreatitis by procalcitonin(PCT):a prospective international multicenter study.Ann Surg,2007,245：745-754.

[16] Ammori BJ，Becker KL，Kite P，et al.Calcitonin precursors：early markers of gut barrier dysfunction in patients with acute pancreatitis.Pancreas,2003,27：239-243.

[17] Rau B，Steinbach G，Baumgart K，et al.The clinical value of procalcitonin in the prediction of infected necrosis in acute pancreatitis .Intensive Care Med,2000,26：S159-S164.

[18] Nylen ES，Whang KT，Snider RH Jr，et al.Mortality is increased by procalcitonin and decreased by an antiserum reactive to procalcitonin in experimental sepsis.Crit Care Med,1998,26：1001-1006.

[19] Brunkhorst FM，Eberhard OK，Brunkhorst R.Early identification of biliary pancreatitis with procalcitonin.Am J Gastroenterol,1998,93：1191-1192.

[20] 贾国葆,吴建胜,陈民新.血浆降钙素原测定在急性胰腺炎患者中的临床应用.中华消化杂志,2004,24：694-695.

[21] Claeys R，Vinken S，Spapen H，et al.Plasma procalcitonin and C-reactive protein in acute septic shock:clinical and biological correlates.Crit Care Med,2002,30：757-762.

2009-04-10)

(本文编辑：屠振兴)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2010.04.026

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雷若庆，Email：ruoqinglei@yahoo.com.cn