替米沙坦对心力衰竭合并2型糖尿病患者心率变异性的影响

李 洁，付 涛，荆 忱，郭晋爱，陈 杰，陈 宏(空军航空医学研究所附属医院心内科，北京 100089)

心率变异性(heart rate variability，HRV)即心搏间频率变异，反映了自主神经系统中交感与副交感神经对窦房结频率瞬时变化的调控，能有效评估心脏植物神经功能状态［1］。其作为反映心血管系统自主神经活动的非侵入性指标，不仅对HF的程度和预后提供预测，也是评价HF药物干预的重要手段［2］。近年来研究证实心力衰竭(HF)、2型糖尿病(T2DM)患者的HRV明显下降，目前临床应用血管紧张素受体拮抗剂对HF合并T2DM患者HRV影响的研究尚不多见，本研究应用HRV多种时域指标对HF合并T2DM患者的心率变异性进行分析，同时探讨替米沙坦对该类患者心率变异性的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

67例HF合并T2DM的患者，其中男36例，女31例;平均年龄为(62±11)岁。HF病因中其中冠心病35例，高血压心脏病17例，风心病7例，扩张性心肌病6例，先天性心脏病2例。心功能分级(纽约心脏学会分级):Ⅱ级28例，Ⅲ级30例，Ⅳ级9例。所有患者近2周来未用过 ACEI或 ARB类药物，已除外影响HRV的心房纤颤、心房扑动、窦房传导阻滞、房室传导阻滞、人工心脏起搏等。以上患者均未使用过影响自主神经功能的药物(如β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂及抗心律失常药)，同时排除严重的肝、肾疾病等。正常对照组为同期住院和体检人员经各项检查证实无心脏病及糖尿病70例健康成年人，男性39例，女性31例，平均年龄(59±10)岁，2组病例在年龄、性别等方面差异无显著性(P＞0.05)。均接受24 h动态心电图测定;另外，HF合并T2DM组随机分为2组，2组间各项基础资料差异无显著性(P＞0.05)。一组为常规治疗组:给予利尿、扩血管、降糖等标准治疗，另一组为替米沙坦组，在常规治疗的基础上加用替米沙坦(美卡素，杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药有限公司生产，80 mg/片)，疗程16周。治疗前后分别行动态心电图及超声心动图检测。

1.2 检测方式

所有入选患者均进行24 h动态心电图检查，仪器应用美国DMS公司生产的第4代24 h记录分析系统，由专人进行HRV参数分析:剔除异位搏动及伪差;用计算机自动计算正常窦性心搏R-R间期，自动分析得出HRV时域指标:正常 R-R间期的标准差(SDNN)，每5 min R-R间期均值的标准差(SDANN)，每5 min正常 R-R间期平均值的标准差(SDNN-index)，24 h内全部窦性 R-R周期差值的均方根(rMSSD)，相邻正常R-R间期差值＞50 ms的百分比(PNN50)。2次动态心电图监测期间患者饮食、睡眠、活动量、情绪均尽可能保持一致，由同一工作人员进行。应用惠普SONOS-5500型彩色超声显像仪，以M型超声测定左室舒张末直径(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)、左室短轴缩短率(left ventricular fractional shortening，LVFS)，SIMPSON 法计算左心室射血分数(LVEF)及舒张早期最大血流峰值速度(E)/舒张晚期最大血流峰值速度(A)的值。以上检查在治疗前和治疗16周后分别执行。

1.3 统计学处理

全部数据输入SPSS 10.0软件包处理，计量资料以均数±标准差(±s)表示，2样本均数的比较采用t检验，以P＜0.05差异有统计学意义。

2 结果

2.1 组间HRV变量的昼夜变化比较

HF合并2型DM组与正常对照组间HRV变量的昼夜变化比较，P ＜0.01，见表1。

表1 2组间HRV变量的昼夜变化比较Tab 1 Change in 24-hour HRV of 2 groups

2.2 16周后，2组治疗前后及2组治疗后HRV变量的昼夜变化指标

分别比较16周后常规治疗组与替米沙坦组2组治疗前后及2组治疗后HRV变量的昼夜变化指标，见表2。

2.3 替米沙坦对左室功能的影响

替米沙坦组治疗前后左室功能的变化比较，P＜0.05，见表3。

表2 替米沙坦对HRV的影响(ms)Tab 2 Effect of telmisartan on HRV(ms)

表3 替米沙坦对左室功能的影响Tab 3 Effect of telmisartan on left ventricular function

2.4 不良反应

用药期间常规治疗组与替米沙坦组治疗后复查肝肾功能、血糖、血脂及血尿酸指标，除替米沙坦治疗组有1例血尿酸水平较治疗前轻度升高外，余指标无明显变化，无1例患者因不良事件退出试验。

3 讨论

3.1 心力衰竭、糖尿病与心率变异性的相关性

全身各系统均受自主神经系统的调节，支配心脏的自主神经非常丰富，包括心脏交感神经和迷走神经，两者相互协调作用维持着心脏正常的节律、心功能等，一旦这种平衡受到了破坏，将导致心律失常的出现和心力衰竭的加重，甚至猝死，这就是HRV分析生理基础［3］。HRV降低提示迷走神经张力降低或交感神经张力增高。研究表明，心力衰竭时HRV降低可能的机制是:(1)自主神经功能受损，神经内分泌激活，肾素-血管紧张素系统(RAS)、交感神经系统(SNS)和血管加压素活性增强［4］。RAS激活通过 AT1受体的介导，促进中枢交感神经激活、儿茶酚胺释放，并抑制迷走神经，使HRV降低;同时通过血管紧张素Ⅱ和醛固酮的作用使心肌细胞肥大［5］、纤维化、心肌间基质胶原沉积，最终导致心室重构，心力衰竭进行性恶化。交感神经系统激活则直接影响HRV，同时使心律失常尤其室颤的发生率增加。(2)HF时颈动脉球压力反射作用降低，使迷走神经张力不足，进一步使交感神经和迷走神经调节失衡，HRV降低。而对于糖尿病的患者，其中66%以上均存在不同程度的自主神经病变，可能与糖、蛋白质、脂肪代谢紊乱引起神经缺血及营养障碍导致周围神经及自主神经病变［6］，从而使HRV降低。DM伴心脏自主神经功能损害者心脏事件，如:无痛性心肌梗死、心力衰竭、心脏性猝死等的发生率明显增加。HF合并DM的患者心脏自主神经功能损害更重，本研究证实了DM合并HF患者HRV各项时域指标均较正常对照组低，昼夜节律性消失。

3.2 替米沙坦升高心率变异性的机制

据研究证实［7］，ARB可阻断经ACE和非ACE途径产生的AngⅡ和AT1受体结合，是一类特异性阻断AT1受体的药物，可更直接、完全、更具选择性地阻断RAS的末梢，抑制肾上腺、心脏、血管的醛固酮合成和基因表达，不引起醛固酮逃逸。ARB在抑制AT1受体同时，促使 AngⅡ与 AT2受体结合，可增加AT2受体作用，AT2受体的激活具有抗增殖、扩张血管、对抗细胞凋亡、抗血栓的作用，从而使心脏负荷减轻，血压下降，有利于HF的治疗。因此本研究采用替米沙坦治疗前后进行比较，结果发现:替米沙坦治疗前后 HRV各参数均明显升高(P＜0.01)，SDNN、SDANN、SDNNindex明显高于常规治疗组(P＜0.05)。2组治疗前后心率均有所下降，但2组治疗后的心率情况无统计学差异，表明替米沙坦可改善患者的自主神经功能，其升高HRV的作用与心率降低无关，而与其他因素有关;而常规治疗组治疗后除rMSSD和心率有明显改善外，其余各参数均无显著变化，考虑是洋地黄的抗胆碱能作用，而rMSSD也正好反映了迷走神经对心率的调节。替米沙坦升高HRV的可能机制包括［8，9］:替米沙坦作为血管紧张素Ⅱ受体(AT1)阻断药，能直接阻断 AngⅡ与其受体(AT1)结合，阻滞AngⅡ通过AT1受体介导的交感神经激活和儿茶酚胺释放，增加压力反射的敏感性，从而提高迷走神经张力，使 HRV明显提高。

3.3 替米沙坦对心力衰竭患者预后的影响

替米沙坦使HRV升高的有益作用必定会影响心力衰竭患者的预后，改善心功能。该研究显示，经过替米沙坦治疗后，反映左室收缩功能的指标 LVEDD、LVFS、LVEF均有改善(P＜0.05)，而反映左室舒张功能的E/A比值差异无统计学意义，但E/A＜1的患者由开始时的17例降为9例，说明舒张功能有一定提高。其改善心功能机制可能归因于能降低全身血管阻力、平均动脉压、肺楔压、右房压，增加心排出量;亦能降低左室充盈压、左室舒张末期压力，降低室壁张力，改善心脏舒张功能;同时，还能有效地阻止和逆转心室重构、肥厚和心肌纤维化等，加之自身的扩血管作用，从而表现为 LVEDD下降，LVFS、LVEF升高。至于舒张功能的提高主要表现在个体方面，是否与样本量偏小、观察疗程不足有关，有待于进一步研究。

综上所述，HRV可评价HF合并DM患者自主神经功能损害的程度，在该类患者的治疗中除常规治疗外，替米沙坦的及时应用不仅能改善CHF患者的临床症状、血流动力学，而且提高HRV，从而改善患者的预后，提高患者的生活能力和生存质量，延长寿命。因此，HF合并DM患者应尽早行HRV检测，及时发现心脏自主神经损害情况，以便早期进行干预。

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