基于总处方量的3种磷酸二酯酶抑制剂的安全性分析Δ

陈 亮，贾金铭(1.中国中医科学院广安门医院，北京100053;2.国家安全生产监督管理总局煤炭总医院，北京100028)

男性勃起功能障碍(erectile dysfunction，ED)是泌尿男科的常见病。西地那非(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)和他达那非(tadalafil)为磷酸二酯酶抑制剂(phosphodiesterase type 5 inhibitor，PDE5I)，治疗各种原因所致ED均有很好效果，目前被公认为治疗ED的一线口服药物。磷酸二酯酶通过降解PDE5(5型磷酸二酯酶)水平，维持cGMP(环磷酸鸟苷)的高水平，导致阴茎海绵体平滑肌松弛舒张而引发勃起，对心理性及各种器质性ED治疗效果明显［1，2］。在外周血管、视网膜等组织内也有PDE5的表达［3-5］，因此，他达那非(希爱力)在诱发海绵体平滑肌松弛的同时，会扩张外周血管，引起血压下降等。研究认为，其严重不良反应包括死亡、心肌梗死、脑出血、阴茎纤维化等［6-13］。这3种药物虽然主要作用机理类似，但是由于结构等原因，不良反应也各具特点。因此，基于总处方量，关注西地那非、伐地那非和他达那非的上市后风险和不良反应，对促进和指导临床用药，减少药物治疗严重并发症有重要意义。本文通过WHO药品不良反应数据库，比较和分析了上市以来，3种PDE5I药品不良反应发生的特点，旨在对临床规范用药提供有益借鉴。

1 资料与方法

查阅WHO药品不良反应数据库，检索3种药物的不良反应报告。为了解上市来3种药物不良反应累及人体器官和系统的报告情况，对查阅到的不良反应数据按照人体系统进行了分类分析。考虑到药物的分子作用机制，对3种药物引起心血管、生殖等系统的主要不良反应状况进行了分析，以明确其特点。为明确上市以来3种药物主要的不良反应的监测和报告趋势，对3种药品引起心肌梗死、异常勃起等主要不良反应的年度报告状况进行了分析和比较。以上分析均遵照WHO-MedDRA(世界卫生组织药品不良反应术语集)进行。

2 结果

2.1 3种药物致不良反应在人体各系统的分布

3种药物致不良反应在神经、心血管和消化等系统最多见;西地那非和伐地那非致视觉异常的不良反应报告常见，而他达那非致运动系统(骨骼肌及关节)不良反应的报告较多见，见表1。

表1 3种药物的不良反应在各系统的分布状况Tab 1 ADR distribution of 3 drugs in different systems

2.2 3种药物致神经、消化和心血管等系统不良反应报告特点分析

对3种药物致神经、消化和心血管等主要累及系统进行进一步分析显示(见表2)，神经系统不良反应主要表现为头痛(均占神经系统报告总例次40.0%以上)，其次为头晕，他达那非(希爱力)可引起肌颤(4.1%)。心血管系统不良反应主要为血压变化，心脏以外的血管病变如血管扩张、休克、脑血管意外等，心律和心率变化以及心肌梗死和心绞痛。消化系统主要表现为胃肠功能紊乱、代谢和营养障碍等。异常勃起是在生殖系统引起的不要良反应，3种药物的该不良反应报告比均占生殖系统的30%以上，其次为阴茎不适、射精异常、性快感缺失等。他达那非还有精液异常的不良反应报告(占生殖系统总报告的2.6%)。西地那非(万艾可)与伐地那非(艾力达)的视觉方面不良反应主要以视物异常、色视、结膜炎等。精神系统主要为失眠、自杀企图、人格解体及焦虑等。鼻炎和鼻窦炎是3种药物累及呼吸系统的主要不良反应，其次为呼吸困难。他达那非引起运动系统不良反应主要有肌肉疼痛(占运动系统报告总数69.5%)、关节疼痛(18.2%)及关节炎(4.8%)。

2.3 不良反应报告次序分析

对3种药物所有报告不良反应进行次序比较，结果显示，报告最多的均为头痛;他达那非致背痛(6.6%)和肌肉痛(3.9%)常见;西地那非致视觉异常(2.4%)报告率较高;3种药物异常勃起的报告比均在1%以上;西地那非致死亡、心肌梗死等严重不良反应的报告比在2%以上，见表3。

表2 各系统不良反应的表现Tab 2 Manifestations of ADR in different systems

表3 主要不良反应报告次序比较Tab 3 Reporting order of chief ADRs

3 讨论

药品不良反应(adverse drug reactions，ADR)系指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。但是，任何上市药品都是风险可接受的产品，上市后药品仍然存在安全性风险，并且这3种药物上市时间并不长(西地那非上市时间也仅10年余，伐地那非和他达那非上市时间仅6年余)。随着国际药品监管理念从重视上市前审批到重视审批与上市后监管并重，药品不良反应及风险监测也被认同为药品上市后安全监管的重要内容。目前，对于药品安全性的关注已经延伸为药物警戒，即广泛发现和监测、有效分析和评估、针对性警示和控制药品的全部有害特征。但不可否认，药品不良反应是药物警戒体系的重要关注点。

3.1 3种PDE5I作用机制及ADR相似但不完全相同

通过对各个系统的不良反应报告分析可见，3种药物引起的不良反应报告多集中在神经、消化和心血管等系统，这与药物的作用机制有关。阴茎勃起涉及到NOS(一氧化氮合成酶)-cGMP(活环磷酸鸟苷)-PDE5(磷酸二酯酶)通路，各种原因导致的cGMP水平升高，可激活环磷酸鸟苷依赖性蛋白激酶，导致平滑肌细胞内钙离子浓度下降，使阴茎海绵体平滑肌松弛，血流注入阴茎从而诱发勃起。生理状况下，PDE5降解cGMP成为无生理活性的产物，使阴茎转入疲软状态［1-9］。这3种药物是选择性的PDE5抑制剂，抑制PDE5活性，从而维持cGMP的高水平，改善或者维持勃起。

3种药物累及各个系统不良反应方面，心血管系统主要不良反应如心肌梗死和心绞痛(14.0%)、心律和心率变化(25.0%)以及心脏以外的血管病变如血管扩张、休克、脑血管意外等(29.8%)的报告比率都很高，提示药物的正确规范使用非常重要。临床研究发现，伐地那非能延长QT间期，因此，与某些抗心律失常药不能联合应用［7-13］。除了他达那非能与α1受体阻滞剂盐酸坦索洛新(哈乐)联合应用外，西地那非、伐地那非与硝酸酯类药物、α1受体阻滞剂联用可能导致致命的低血压，均为临床禁忌［7］。

在神经系统，3种药物的不良反应报告以头痛最多见;在消化系统，主要以胃肠功能紊乱为主。这与某些临床实验研究结果相吻合，提示药物累及消化系统、神经系统的不良反应多为轻微、一过性的，正确规范使用药物不会对人体造成严重危害。在生殖系统，3种药物导致阴茎异常勃起的报告均多见，阴茎异常勃起处理不及时可能造成永久的勃起功能丧失，提示临床上要严格把握药物的适应证，尽量避免这类急症的发生。另外，他达那非关于睾丸疼痛与精液异常的不良反应应引起重视(见表2)，由于他达那非对磷酸二酯酶11型(PDE11)也有部分结合力(PDE11表达在睾丸、与骨骼肌等)，因此，他达那非对睾丸特别是生精功能有否有影响值得密切关注［7］。

3.2 基于总处方量，3种PDE5I的ADR轻微，合理使用治疗ED安全有效

迄今，西地那非的处方量已经超过亿份，其余2种药物的处方量也都已经超过百万份，而ADR的报告相对于总处方量非常少见。对不良反应报告进行次序分析可见，在运动系统，他达那非引起肌肉疼痛与关节疼痛的报告率较多见，可能也与药物抑制PDE11有关［7-9］。他达那非的化学结构与西地那非、伐地那非有差异，但都是通过抑制PDE5发挥作用。目前的研究热点集中在这3种PDE5I治疗肺动脉高压等。理论上讲，PDE5I通过抑制PDE5，诱发肺动脉扩张，缓解肺动脉的压力，对治疗肺动脉高压可能有效。但是，不良反应报告分析显示，药物的使用导致肺功能变化，特别是呼吸困难等，因此，此类药物治疗肺动脉高压的安全性值得关注。另外，PDE5I对早泄、缺血-再灌注损伤、神经再生的治疗应用也有报道，特别是西地那非的相关临床试验更多见，研究同时应该充分考虑PDE5I引起的相关不良反应。

由3种药物致不良反应报告的次序分析可见，西地那非引起死亡、心肌梗死等严重不良反应的报告较伐地那非、他达那非多见，西地那非于1998年上市，药物的规范使用及不良反应的发现有个过程，而伐地那非、他达那非上市晚5年，西地那非上市5年的临床治经验，可能使得伐地那非与他达那非的使用可能相对更为规范，故严重不良反应报告减少。

综上所述，3种PDE5I致不良反应报告累及神经、消化和心血管系统最为多见。由于结构差异，药物引起的不良反应各具特点。基于总处方量，如正确使用，治疗ED安全有效，应该继续规范临床应用，以尽量减少死亡、心脑血管意外、心肌梗死、异常勃起等严重不良反应的发生。

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