何首乌致肝损害案例追溯分析与临床监控

申国庆，江 丽，龚春燕(中国医学科学院皮肤病医院，南京 210042)

中药何首乌别名首乌、赤首乌，为蓼科植物何首乌Polygonum muhiflorum Thunb的干燥块根。《本草纲目》记载何首乌“养血益肝，固精益肾，健筋骨，乌髭发”，为滋补良药。现代药理研究发现何首乌还具有调节血脂、抗衰老、抗自由基、增强机体免疫、抗菌消炎等作用，何首乌成了补益之品、常用药材。但人们对何首乌潜在的肝损害伤知之甚少，突发的临床异常症状常让医务人员惊诧。为警示临床安全使用何首乌，笔者追溯历年肝损害案例，对何首乌致肝损害原因作综合分析，为临床监控做好预警。

1 资料与方法

以“何首乌”、“肝损害”为检索词，在中国生物医学文献数据库中国期刊全文数据库及维普中文科技期刊数据库检索1978—2009年医药期刊中发表的有关何首乌致肝损害的文献，共计检索到25篇，报告了135例，本院关于何首乌制剂不良反应报告5例，共计140例。

2 结果

2.1 资料分类

将收集到的案例资料按设定的内容进行分类统计，见表1。

2.2 数据分析

由表1可见，1993年才开始有何首乌肝损害不良反应的报告，其中个案报告为20篇29例，多案例分析报告5篇，其占总案例的78.51%。案例中男性为55%，女性为45%，男性略多于女性，而我院发生的则以中青年女性居多;用药剂型明确的为127例，口服煎剂为30.7%;中成药则占到69.3%，为致肝损害主要用药来源;服用剂量煎剂何首乌在12～50 g之间，有达100 g者，《中华人民共和国药典》规定上限为12 g;发生肝损害的最小年龄为10岁，最大70岁;发病的潜伏期一般为2周左右，最长的24周，最快的6～7 d多为服用煎剂和复发者;痊愈时间一般都在1～3个月之间。总体来说何首乌致肝损害的预后较好，基本在停药后通过保肝治疗都能转归，有些经随访数年一直很好。但有报告2例70岁以上的患者在病程后期因其合并症死亡，1例原有脂肪肝，因肝肾综合征死亡，另1例因上消化道出血死亡［1］。

对何首乌致肝损害认识不够:复用药再度引发肝损害史有22例，接近16%。说明人们高估了何首乌正作用，完全没有想到其不良反应，包括医务人员。由于没有对已引起肝损害原因做认识的分析，多位患者康复后又再次服用何首乌治疗白发，多次诱发肝损害害使身心受损。其再复发的特点是时间更短，有的仅7 d就出现症状，危险性极大。

报告的案例信息共享不畅:尽管何首乌肝损害案例报告不少，由于发表杂志的区域性和读者阅读面的限制(省级杂志13篇、医学院学报4篇、药物不良反应杂志3篇、词头为中国的杂志5篇，这些杂志发行面相对较小)，使得临床尤其是医院的医生和药师游览率不高，案例信息得不到充分的利用。较多文章是将案例累计到一定量后做肝损害报告的分析，没有及时报告个案，对医疗系统未起到及早警示和临床防范作用。

2.3 典型案例

(1)1例女性患者，为本院2009年上半年发生的1例由何首乌复方中药制剂引起的药物性肝损害，其较为严重和具有突发性。患者因白癜风就诊，服用该制剂1日3次，1次3粒，14 d后患者开始发烧，继续服药，各项血象检查都正常。之后出现连续高热数天不退，才进行肝功能检查，结果 AST为2 156 U·L-1，ALT为1 267 U·L-1，碱性磷酸酶为 182 U·L-1，谷酰转肽酶为284 U·L-1。立即停药给予保肝降酶治疗，3个月后所有指标恢复正常。这起案例的特点是患者有青霉素过敏史并自述高过敏体质，认为中药属天然药品安全可靠，非常信赖中药治疗，用药的依从性很高，高热仍坚持服药，由此加重了肝脏损伤的程度。

表1 首乌及其制剂致肝损害资料分类统计Tab 1 Classified statistics on hepatic lesions induced by Polygonum multiflorum or its preparations

(2)1例男性患者，因失眠口服何首乌等中药煎剂2副后感胸闷、食纳渐减，停服1～2 d症状减轻，再服用10 d后因泛力、纳差、尿黄、失眠入院。检查尿胆红素(+)，ALT(SGPT)＞6 000 U，黄疸指数(Ⅱ)20 U，诊断为急性黄疸性肝炎。经2个月保肝治疗SGPT恢复正常，黄疸消退。2年半后，该患者因再次用首乌(50 g)泡茶饮用，又出现同样的症状而入院，其中1次用100 g煮沸服下约半小时感胸闷、尿道刺痛、尿频，至入院检查共计服用了800 g首乌。经检查SGPT＞3 000 U，治疗天后肝功能恢复正常。1例男性患者，因少白头口服何首乌片1次6片，1日3次，共服用1个月后，出现黄疸、肝功能异常(患者否认“肝炎”家族史，住院检查排除病毒性肝炎)，经停服何首乌片，保肝对症治疗，59 d后症状消失治愈出院。1年后该患者再次口服何首乌片1个月后，又发生肝脏损伤，停服后保肝治疗半个月，治愈出院。

(3)1例15岁女性患者，因治疗白发而服用中药首乌15 g，1日1次，水煎服，约1月余。因纳差、乏力、黄疸连续1周入院。患者神志清，精神差，全身皮肤和巩膜重度黄染，心肺未见异常，腹胀，肝浊音界缩小，叩痛(+)，脾未触及，移动性浊音(-)。实验室检查:肝功能:ALT为1 622 U·L-1，AST为1 210 U·L-1，总胆红素为 171 μmol·L-1，结合胆红素为 99 μmol·L-1。先后测定甲、乙、丙、戊、庚等5种肝炎病毒血清免疫学指标均为阴性。诊断该患者为中药首乌所致急性肝损害伤，患者在保肝、解毒、降酶、退黄等综合治疗下，体征及肝功能均迅速好转，并恢复至正常。患者述其父及姑，亦曾治疗白发而服用过首乌也出现过上述症状，随即停用而自行缓解。

3 致肝损害的原因

目前对何首乌致肝损害的作用机制尚不明确，从报告案例的资料分析可能存在以下因素:

3.1 生首乌所含有毒成分所致

何首乌的主要成分为卵磷脂、羟基蒽醒衍生物(主要为大黄素、大黄酚、大黄酸等葡萄糖苷)、芪类化合物等，其所含的蒽醌类衍生物，对肝脏可能有一定毒性作用。有研究报道，何首乌经黑豆炮制后可将具有泻下作用的结合蒽醌水解成游离蒽醌，对消化道刺激明显减弱，制何首乌与生何首乌相比，毒性较小，生何首乌醇渗漉液对大鼠的LD50为50 g·kg-1，而制何首乌用至1 000 g·kg-1仍无死亡。大鼠腹腔注射生何首乌后的 LD50为27 g·kg-1，制何首乌为1 694 g·kg-1［2］。本文典型案例因失眠口服何首乌的患者可能就是采用未炮制药材，其有毒成分所致。也有人认为可能是首乌在机体代谢过程中产生某种损肝毒性物质，该物质引起肝细胞脂质过氧化致肝细胞坏死;或某种毒性物质干扰肝细胞摄取血中胆汁分泌的功能或结构，并破坏细胞膜运载胆盐的受体，影响细胞膜Na+-K+-ATP酶活性，使肝细胞正常的结构和代谢功能发生异常，导致肝损害害［3］，但没有研究证实，还需要论证。

3.2 超剂量和长期服用体内蓄积所致

正是由于首乌所含成分药效的多重性，疗效与毒性就可能存在时间与浓度的关系，数据也显示煎剂超常规剂量(12 g)服用的患者出现肝损害症状相对较快。有试验将相当于成人20、50、100、200倍剂量的何首乌给大鼠灌服3个月，结果大剂量组ALT增高、AST显著增高(P＜0.05)。经光镜、电镜检查显示肝细胞肿胀，血窦充血，少量炎性细胞浸润。各给药组肉眼观察可见部分肝脏表面有脂肪颗粒。病理切片显示有不同程度的脂变性，各剂量组给药期间大鼠精神较差，进食量减少，体重增加较慢，停药后均减轻或消失。表明何首乌长时间大剂量灌胃对大鼠肝脏有一定毒副作用［4］，其结果也符合临床有些患者由于长期服用何首乌制剂所出现的肝损害伤，与表1发病时间为60～90 d有一定的相关性。

3.3 配伍药材毒性叠加所致

从表1数据分析，已知中成药引起的肝损害占69.3%，多为治疗早白发和白癜风的首乌片(丸)白蚀丸等中成药，一般由几味或十几味药材组成，其组方是否合理没有安全性实验数据。以治疗白癜风中药为例，组方中除首乌外，还有补骨脂、黄药子等药材，而这些单味药材也有肝损害伤的文献报告［5］，调配在一起造成毒性叠加可能是加重肝损害伤的另一原因。

3.4 肝脏合成同工酶缺陷所致

同工酶是指催化相同的化学反应，而酶蛋白的分子结构、理化性质乃至免疫学性质不同的一组酶。该酶是由不同基因或等位基因编码的多肽链，或由同一基因转录生成的不同mRNA翻译的不同多肽链组成的蛋白质。如果肝脏合成同工酶的M基因缺陷或不足，则可导致肝脏同工酶的缺乏或异常，引起多种同工酶的链式连环反应，造成各项酶指数异常。案例(2)中患者3次服用何首乌均出现肝脏反应，与该患者体内可能缺乏这种酶有关。

3.5 遗传多态性或免疫损伤所致

由案例(3)可见，患者可能存在遗传性肝脏代谢酶缺陷，服用首乌则为引起肝损害伤的诱发因素。其父系家族都曾因服用首乌后出现肝功能异常的症状，由于及时停药而恢复，说明遗传性肝脏代谢酶缺陷［6］会导致家族性的肝功能异常的连锁反应。用免疫损伤原因分析案例(1)中高过敏体质患者可能较为合适。特异性体质可使何首乌的成分或其代谢产物作为半抗原，与体内大分子载体结合，形成共价结合的全抗原，刺激机体产生相应的抗体并致敏机体，发生超敏反应而损害肝脏。这种肝脏代谢特异性反应，多为药酶作用底物的机能异常，生成不正常的毒性代谢产物，或其生成量异常增加，由此引发肝损害。

4 临床预警和防范

何首乌致肝损害机理目前尚未明确，但现阶段重视临床警戒可以有效避免其严重不良反应的发生。

4.1 做好用药前的问诊

对需要何首乌治疗的患者应详细询问过敏史和家族史。从我院中药制剂致肝功能异常的患者情况分析，过敏体质者易发生药物不良反应，其中又以女性居多，胡锡琴等［7］做的何首乌动物实验也显示雌鼠肝脂变明显多而重于雄鼠。因此对这类患者不要轻易用药，临床一定要权衡利弊后再决定用药。

4.2 重视用药前后的肝功能检查

何首乌致肝损害具有突发性和严重性。但药物引发肝损害都有一定的潜伏期，有相应的规律性［8］，中成药也多在用药2周左右。对服用含何首乌制品的患者，除用药前要做肝功能检测，更重要的则是服药14 d左右一定要再复查肝功能。后一检测可以快速判断患者是否属于特异性体质，一旦发现肝酶异常及时停药，就可避免严重肝损害的发生，这种监控有患者参与能起到积极防范效果。

4.3 控制用药剂量和用药时间

任何药物都存在量变与质变的关系，长期大剂量应用，量的积累可使药效变为毒性，即使12 g剂量也不可掉以轻心，但长期服用仍应密切关注患者肝酶指标的变化。建议临床要控制使用剂量，最好先从小剂量开始，逐渐加量让患者有耐受过程;服用一定时间后，需间段性地停药，让体内有一个代谢清洗恢复期，避免药物蓄积引起不良反应。

4.4 加大肝损害警示传播力度

从发生的案例获知很多患者为直接取生何首乌煎水饮用所致，这在农村可能还有发生。因此普及何首乌潜在肝损害反应知识，让百姓主动做好服用该药及其复方制剂时加强自我监控尤为必要。对临床而言，要避免将肝脏有影响的药物与首乌合用，以减少肝脏的负担，将危险降至最低。

总之，对何首乌致肝损害案例回顾分析，目的是要告诫临床药物都是双刃剑，包括滋补中药或中成药，疗效与毒性相辅相成。安全用药的关键在于把握用药的量和时间的度，重视监控。

［1］ 徐 静，汪茂荣，何长伦，等.口服何首乌致肝损害害40 例临床分析［J］.东南国防医药，2009，11(3):209.

［2］ 许评比，李荣宗.人参、何首乌的毒性反应［J］.海峡药学，2001，13(3):112.

［3］ 张 栩，丁向春，杨 岩，等.口服何首乌致肝脏损害6例报告［J］.宁夏医学院学报，2000，22(2):115.

［4］ 胡锡琴，耿增岩，李巧兰，等.制何首乌不同剂量与大鼠肝损害伤程度的实验研究［J］.陕西中医，2007，28(10):1420.

［5］ 申国庆，龚春燕，江 丽.复方紫灵胶囊致肝损害伤原因分析［J］.药学与临床研究，2007，15(5):406.

［6］ Nadir A，Agrawal S，King PD，et al.Acute hepatitis associated with the use of a Chinese herbal product［J］.Am J Gastoenterol，1996，91(7):1436.

［7］ 胡锡琴，杨红莲，张晓琴，等.制何首乌对大鼠肝脏毒理的实验研究［J］.陕西中医学院学报，2006，29(3):40.

［8］ 申国庆.从氨苯砜引起严重肝损害害谈老药新用的用药监护［J］.中国医院用药评价与分析，2004，4(6):367.