依达拉奉注射液的药理作用与临床应用进展评价

邓 震，向云洁(贵州省息烽县人民医院，息烽 551100)

依达拉奉注射液(ED)为日本三菱东京制药株式会社(Mitsubishi-Pharmaceuticals Inc)研发，2001年4月在日本首次上市，国内有江苏先声药业有限公司等研制生产。作为第1个氧自由基清除剂，用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。在心肌缺血模型中，能降低心肌细胞磷酸激酶的含量，降低心肌坏死面积，对心肌缺血再灌注所造成的损伤有保护作用，临床应用于急性脑梗死和脑水肿，改善中风后神经症状，恢复生活自理能力，减少致残率。

1 药理作用研究

1.1 对缺血再灌注损伤的保护作用

1.1.1 对脑缺血再灌注损伤的保护作用:薛晶等［1］报道，采用线栓法制作大鼠大脑中动脉缺血模型以及免疫组化法、原位缺口末端标记(TUNEL)法、化学比色法和TTC染色法，观察依达拉奉对线粒体释放细胞色素C、Caspase-3及神经细胞的凋亡的影响，并探讨其脑保护机制。TTC染色结果显示依达拉奉能明显减小梗死体积，确实有脑保护作用;同时Cyt C、Caspase-3免疫组化法结果显示依达拉奉治疗后线粒体释放Cyt C明显减少、Caspase-3表达减少、TUNEL法检测凋亡细胞明显减少，说明依达拉奉可能主要通过抑制线粒体途径减少了凋亡的发生，对脑缺血再灌注损伤有明显保护作用。另一项研究表明，依达拉奉对缺血或其他脑损伤可能是通过抑制介导的细胞凋亡途径Bcl-2/Bax恢复损伤的线粒体，说明依达拉奉具有神经保护作用［2］。

1.1.2 对心肌缺血再灌注损伤的保护作用:张文君等［3］报道，采用离体心脏行Langendorff主动脉逆行再灌注建立建立心肌缺血再灌注(I/R)模型，探讨依达拉奉对大鼠离体心肌I/R损伤的作用及其机制。结果显示依达拉奉注射液预先给药时心功能各项指标均优于I/R组，同时明显减轻了心肌I/R时的氧化应激，使I/R损伤心肌的肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平上升幅度减小，乳酸脱氢酶(LDH)含量降低，有利于保存超氧化物歧化酶(SOD)活力，抑制心肌丙二醛(MDA)含量增加，表明依达拉奉对缺血引起的I/R损伤具有保护作用，并能清除自由基，减轻氧化应急。

1.1.3 对肠缺血、肺缺血等再灌注损伤的保护作用:刘中砥等［4］报道，采用与临床实际接近肠道部分缺血再灌注IR动物模型，探讨依达拉奉对大鼠部分缺血再灌注损伤的保护作用，结果显示，依达拉奉组肠组织中二胺氧化酶(DAO)活性下降及血浆中DAO活性升高程度较IR组明显减少，表明依达拉奉可减轻肠缺血再灌注黏膜损伤。周庆玲等［5］研究表明，在肺缺血前静注依达拉奉能降低再灌注后血浆丙二醛含量，提高超氧化物歧化酶活性，减少肺组织内超氧化物歧化酶消耗，有效地抑制自由基生成和膜脂质过氧化，减轻肺泡内及肺间质渗出和水肿，对肺缺血再灌注损伤有一定的保护作用。有研究表明，依达拉奉抑制缺血再灌注所致肺损伤，主要通过抑制氧化应激肺功能，降低了犬肺移植模型白细胞外渗［6］。

1.2 对自由基含量的影响

晏廷念等［7］报道，将60例急性脑梗死患者随机分为2组，治疗组在对照组基础上加用依达拉奉注射液，14 d后比较神经功能缺损评分、血清SOD和MDA水平，探讨ED对自由基的影响。结果显示，治疗组治疗后神经功能缺损评分明显降低(P＜0.05)，血清SOD活性显著提高，MDA水平明显降低(P＜0.01)，未发现明显不良反应。研究表明，依达拉奉通过抑制自由基生成，减轻炎症反应，抑制脑水肿而达到保护脑细胞的作用。

1.3 对血中细胞因子水平的影响

江承平等［8］报道，将124例急性脑梗死患者随机分为依达拉奉治疗组和常规治疗对照组(加胞二磷胆碱注射液)，采用放射免疫法测定各组治疗前后血中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-16(IL-16)水平，与20例正常对照组进行比较，探讨ED对急性脑梗死患者血中细胞因子水平的影响。结果显示ED组治疗后血浆TNF-α、IL-1水平明显下降(P＜0.05);IL-16水平虽有下降，但无统计学意义。研究表明依达拉奉有抑制细胞因子TNF-α、IL-1、IL-6的作用，能提高神经组织抗低氧能力，延长神经细胞存活时间，疗效优于胞二磷胆碱。王朝辉等［9］报道，将82例脑梗死患者随机分为依达拉奉治疗组和对照组，检测治疗前后患者血清中TNF-α和IL-8的浓度，探讨依达拉奉对患者血清 TNF-α、IL-8的影响，结果显示依达拉奉组治疗后血清血清中TNF-α、IL-8浓度较对照组显著下降(P＜0.01)，提示依达拉奉可显著改善脑梗死患者神经功能缺损，机制是依达拉奉具有清除自由基和抑制脂质过氧化作用，还可能与其有效降低细胞因子的产生、阻止中性粒细胞的趋化和活化有关，有利于患者康复。

1.4 对SPECT、血浆内皮素(ET)、降钙基因相关肽(CGRP)的影响

李新军等［10］报道，将80例高血压患者随机分为依达拉奉治疗组和常规治疗组，采用SPECT、放射免疫法检测脑血流值，血浆ET、CGRP值，与30例正常对照组进行比较，探讨依达拉奉对高血压脑出血患者SPECT值、血浆ET、CGRP的影响及其机制。结果显示依达拉奉治疗后脑血流(CBF)值、CGRP值增加，ET值降低，有显著差异(P＜0.05)，依达拉奉组治疗后ET与CGRP值呈负相关(P＜0.01)，而CGRP与CBF值呈正相关(P＜0.01)。实验结果表明依达拉奉能有效降低高血压脑出血患者血浆ET值，升高CGRP及SPECT值，改善局部脑血流，对高血压脑出血导致的脑损伤有一定的保护作用。

2 临床应用研究

依达拉奉能抑制黄嘌呤氧化酶和次黄嘌呤氧化酶的活性，刺激前列环素的生成，减少炎症介质白三烯的生成，降低脑动脉栓塞和羟基自由基的浓度。临床主要用于治疗急性脑梗死、脑出血、病毒性脑炎、一氧化碳中毒迟发脑病、椎-基底动脉供血不足、颅脑外伤等疾病，且效果显著。

2.1 治疗急性脑梗死

张印三等［11］评价中剂量依达拉奉注射液治疗急性脑梗死的疗效，将60例急性脑梗死患者随机分成2组:对照组30例，予丹参静脉滴注，1日1次，14 d为1疗程;治疗组在此基础上加用依达拉奉注射液20 mg静脉滴注，1日2次，14 d为1疗程。结果显示，治疗组脑卒中患者神经功能缺损评分好于对照组，2组比较有显着性差异(P＜0.01);治疗组日常生活能力Barthel指数试评分好于对照组，2组比较有显着性差异(P＜0.05)。研究显示，中剂量依达拉奉也能明显改善脑梗死患者的神经功能，降低治疗费用，为脑梗死的急性期治疗提供了更多选择。张明等［12］采用多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照试验。急性脑梗死患者202例，治疗组100例，给予依达拉奉30 mg加入氯化钠注射液100 mL，ivgtt，bid×14 d;对照组102例，给予等量氯化钠注射液10 mL加入氯化钠注射液100 mL，ivgtt，bid×14 d;2组基础治疗相同。治疗前和治疗后d7、d14、d28对2组进行神经功能缺损评分和日常生活能力评分，并进行疗效比较。结果:治疗后d28治疗组和对照组日常生活能力有效率分别为77.0%和27.4%(P＜0.000 1)，神经功能缺损有效率分别为78.0%和26.5%(P＜0.000 1)。治疗组不良事件发生率为4.0%，对照组为6.9%(P＞0.05)。结论认为，依达拉奉治疗急性脑梗死安全有效，能有效改善急性脑梗死患者的神经功能缺失和日常生活能力，未见明显不良反应。

2.2 治疗急性脑出血

齐玉杰等［13］观察依达拉奉治疗急性脑出血的临床疗效，将78例急性高血压脑出血患者随机分成2组，观察组、对照组各39例，观察组在治疗组基础上予依达拉奉注射液30 mg，ivgtt，bid，共用药4周后行头部CT检查，2组治疗后2周和4周神经功能缺损评定和日常生活能力评分与治疗前比较，均有显著差异(P＜0.05)，观察组血肿体积、水肿体积治疗后与对照组比较，有显著差异(P＜0.05)。研究结果显示，依达拉奉治疗急性脑出血有明显效果，可减少患者的神经功能缺损症状，提高患者的日常生活能力，明显促进血肿吸收和抑制水肿形成，可作为脑出血急性期的治疗药物。李棣华等［14］观察依达拉奉治疗急性脑出血患者的疗效，将64例脑出血患者随机分成2组，治疗组32例，对照组32例，2组均予以控制血压及颅内压、防治感染及应急性溃疡、维持水电解质平衡等对症支持治疗，治疗组在此基础上加用依达拉奉30 mg，iv，gtt，bid，共2周。结果:治疗组神经功能缺损程度评分在治疗后1周、2周时较对照组显著增加(P＜0.05);1周、2周时治疗组显效率分别为34.38%和62.50%，对照组为12.50%和21.88%;治疗组总有效率分别为73.88%和90.63%，对照组总有效率为43.75%和68.75%。2组显效率和总有效率有显著差异(P＜0.05)。不良反应:依达拉奉组3例在14 d内ALT升高，治疗后恢复正常，未见其他不良反应。

2.3 治疗病毒性脑炎

章玲等［15］应用依达拉奉注射液治疗病毒性脑炎的疗效，将42例患者随机分为2组，对照组22例，采用常规治疗方法(阿昔洛韦抗病毒、脱水降颅压、激素、B族维生素、退热及支持治疗);治疗组20例，在对照组治疗方法的基础上同时予自由基清除剂依达拉奉注射液30 mg(15 mL)加入0.9%氯化钠注射液100 mL中静脉滴注，1日2次。2组均以2周为1个疗程。结果显示，治疗组总有效率为95.0%;对照组总有效率为81.82%，治疗组与对照组疗效相比较，治疗组能明显提高治愈率及总有效率(P＜0.05)。研究发现，依达拉奉通过降低自由基水平，抑制自由基的进一步病理损害，对病毒性脑炎有较好的辅助治疗作用，能显著改善预后，值得临床推广使用。

2.4 治疗缺血性脑卒中

寿砚芸等［16］观察依达拉奉注射液治疗缺血性脑卒中临床疗效，将80例发病时间为6～24 h、神经功能缺失症状呈逐渐进展或阶梯式加重、均经CT扫描证实为脑梗死、诊断为进展性脑卒中患者随机分为2组，对照组35例，对照组常规应用肠溶阿司匹林片口服，并予胞二磷胆碱、复方丹参注射液治疗。治疗组45例，在对照组基础上加用依达拉奉注射液30 mg静脉滴注，1日2次。2组均于2周后行疗效判定。结果治疗组总有效率82%，对照组总有效率54%，2组比较，总有效率有显著差异(P＜0.05)。不良反应:治疗组2例，对照组1例，均为ALT增高，无其他不良反应。

2.5 治疗一氧化碳中毒迟发脑病

任丽霞等［17］探讨依达拉奉、丹红注射液联合高压氧治疗一氧化碳中毒后迟发脑病疗效疗效，将60例急性一氧化碳中毒后迟发脑病患者随机分为2组。治疗组给予依达拉奉30 mg，ivgtt，bid，丹红注射液 20 mL，ivgtt，qd，14d为1个疗程，联合高压氧治疗;对照组给予高压氧及内科对症治疗。结果治疗组总有效率为90%，对照组总有效率为60%，2组比较有统计学意义(P＜0.01)。在治疗过程中，未发现依达拉奉及丹红注射液的不良反应。

2.6 治疗椎-基底动脉供血不足

陈珺等［18］观察依达拉奉注射液治疗椎基底动脉供血不足临床疗效，将62例患者随机分成2组，治疗组32例，对照组30例，治疗组在对照组常规治疗的基础上予依达拉奉30 mg，iv，qd;2组均连续用药7 d。结果显示，2组临床疗效治疗组总有效率为100%，对照组总有效率80.0%，2组总有效率比较有显著差异(P＜0.05)。2组治疗后头颅TCD与治疗前相比，有显著差异(P＜0.01)，但治疗组优于对照组，结论提示依达拉奉治疗椎基底动脉供血不足疗效肯定，值得推广。

2.7 治疗颅脑外伤

胡蓉等［19］观察依达拉奉治疗颅脑外伤临床疗效，将50例颅脑外伤患者随机分为2组，治疗组、对照组各25例，治疗组在对照组常规治疗的基础上加用依达拉奉注射液30 mg，1日2次，连用21 d;2组分别于治疗前及治疗后d21进行神经功能缺损程度评分与疗效评定。结果治疗21 d后，治疗组神经功能缺损评分为(9.6±6.3)分，低于对照组的(14.4±7.6)分(P＜0.05)，治疗组的显效率和总有效率分别为44.0%和68.0%，高于对照组的32.0%和52.0%(P＜0.05);治疗期间未见有明显药品不良反应。研究认为，依达拉奉作为一种新型脑保护剂，具有重要的临床应用价值。

3 不良反应

依达拉奉注射液对急性脑梗死、脑出血疗效显著，且不良反应少，主要表现为肝功异常、皮疹等。目前，由于在临床使用范围较广，其不良反应的报道也不断增加。如1例后循环缺血患者，心电图检查无异常，给予脑保护剂依达拉奉注射液30 mg+0.9%氯化钠注射液100 mL，ivgtt，bid，静脉滴注(首次给药)后出现心悸、胸闷，再次给药上述症状加重，24 h动态心电监护显示:窦性心律不齐、频发性室性期前收缩。考虑为ED所致心律失常，停药并给予胺碘酮0.2 g，po，tid，2周后上述症状消失［20］。又如1例脑梗死患者，给予依达拉奉注射液30 mg+0.9%氯化钠注射液250 mL，ivgtt，3 d后出现皮疹，未处理，9 d后患者诉乏力、纳差。查肝功能，提示肝损害，故停药，给予静滴注射用还原型谷胱甘肽保肝治疗，3周后复查肝功能恢复正常［21］。

4 讨论

依达拉奉作为一种新型氧自由基清除剂，具有清除自由基、抑制脂质过氧化及减轻缺血脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化和再灌注损伤的作用，并可阻止脑水肿和脑梗死的进展，缓解其伴随的精神症状。随着对依达拉奉的药理作用及其机制的深入研究，其应用前景值得期待，目前已广泛应用于临床，且适应证得到了进一步拓宽，但妊娠及哺乳期妇女禁用。

［1］ 薛 晶，韩 冬，邓 方，等.依达拉奉对脑缺血再灌注损伤保护作用机制的研究［J］.中风与神经疾病杂志，2009，26(1):18.

［2］ SONG Ying，LI Meng，LI Ji-cheng，et al.Edaravone protects PC12 cells from ischemic-like injury via attenuating the damage to mitochondria［J］.Journal of ZHEJIANG University Science B，2006，7(9):749.

［3］ 张文君，张 军，季艳梅.依达拉奉对离体大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用［J］.微循环学杂志，2009，19(4):12.

［4］ 刘中砥，李兴旺，林 峥.依达拉奉对大鼠肠部分缺血再灌注损伤保护作用及机制的实验研究［J］.中国医师，2008，10(2):165.

［5］ 周庆玲，吴建文，方玉松，等.依达拉奉对肺缺血再灌注损伤保护作用的实验研究［J］.山东大学学报，2007，45(2):130.

［6］ Xu Jin-zhi，Shen Bao-zhong，Li Ye，et al.Edaravone attenuates lschemia-reperfusion Injury by inhibiting oxidative stress in a canine lung transplantation model［J］.Chinese Medical Journal，2008，121(16):1583.

［7］ 晏廷念，谢多英.依达拉奉注射液治疗急性脑梗死的临床疗效及对自由基含量的影响［J］.实用心脑肺血管病杂志，2008，16(4):31.

［8］ 江承平，吴碧华，刘 福，等.依达拉奉注射液对急性脑梗死患者血中细胞因子水平影响的研究［J］.四川医学，2007，28(12):1346.

［9］ 王朝辉，李保平.依达拉奉对脑梗死患者血清中TNF-α和 IL-8影响［J］.第四军医大学学报，2006，27(19):1789.

［10］ 李新军，刘盈盈，夏祥车，等.依达拉奉对高血压脑出血患者SPECT、血浆 ET、CGRP的影响［J］.国际神经病学神经外科学杂志，2008，35(5):389.

［11］ 张印三，罗 阳.中剂量依达拉奉注射液治疗急性脑梗死［J］.现代中西医结合杂志，2008，17(36):5624.

［12］ 张 明，徐丽君，邓丽影，等.依达拉奉注射液治疗急性脑梗死疗效及安全性随机双盲多中心研究［J］.中国新药与临床杂志，2007，26(2):105.

［13］ 齐杰玉，郭占军，赵 华.依达拉奉注射液治疗急性脑出血的临床观察［J］.第四军医大学学报，2009，30(11):1003.

［14］ 李棣华，郭 琳，陈耀中.依达拉奉注射液治疗急性脑出血 32 例疗效观察［J］.海南医学，2009，20(10):76.

［15］ 章 玲，蒋 辉，管得宁，等.依达拉奉注射液在病毒性脑炎治疗中的作用［J］.海南医学，2009，20(10):51.

［16］ 寿砚芸.依达拉奉注射液治疗缺血性脑卒中疗效观察［J］.现代中西医结合杂志，2008，17(6):846.

［17］ 任丽霞，张 郁，乔福彬.依达拉奉、丹红注射液联合高压氧治疗一氧化碳中毒迟发脑病60例［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2008，6(9):1120.

［18］ 陈 珺，沈 音.依达拉奉注射液治疗椎基底动脉供血不足临床观察［J］.心脑血管病防治，2007，7(2):125.

［19］ 胡 蓉，盛宇伟，孟庆浩.依达拉奉注射液在颅脑外伤治疗作用中的临床研究［J］.海南医学，2006，17(10):20.

［20］ 周 越，肖 辉，罗 敏.依达拉奉注射液致心律失常［J］.药物不良反应杂志，2007，9(6):431.

［21］ 胡 健，张 汝，徐贤华，等.依达拉奉注射液致严重肝损害1 例［J］.西南国防医药，2009，19(11):1066.