氟尿嘧啶缓释剂在进展期直肠癌术中应用的临床观察

闵长国 江小云 刘宾华 侯利华 殷瑞忠

直肠癌是常见的消化道肿瘤之一，近年来发病率呈上升趋势，且大多患者就诊时处于进展期，患者术后生存率仍然波动在50%左右[1]。为提高直肠癌术后的生存率，我们术中应用缓释剂治疗进展期直肠癌，并取得一定疗效，现分析如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

我院2007年—2010年间共施行进展期直肠癌手术94例，其中男性48例，女性46例，年龄36～82岁，平均年龄51岁。患者一般情况稳定，心、肺、肝、肾功能正常，能耐受手术及术中化疗。病理分型为腺癌，分期为Ⅱ/Ⅲ期(进展期)；术中、术前检查时未发现有远处转移。随机分为对照组46例，其中Ⅱ期30例，Ⅲ期16例；治疗组48例，其中Ⅱ期29例，Ⅲ期19例；两组行Mile，s手术65例，Dixon手术29例。

1.2 方法

两组患者术中均采用全直肠系膜切除术(TME)，对照组术中不应用缓释剂，治疗组术中于瘤床区域、可疑亚临床肿瘤病灶区域植入600～900 mg氟尿嘧啶缓释剂(中人氟安)，每两植入点之间距离≥3 cm，注意距离吻合口3 cm外植入缓释剂，两组患者资料见表1。

1.3 观察指标

手术前1天及术后2周连续观察患者白细胞计数、腹泻、腹痛等不良反应， 吻合口漏、肠梗阻、腹膜炎等手术并发症，评价其安全性。 患者出院后随访6月、12月、24月，经B超、CT或其它检查观察患者复发率、死亡率等。

1.4 统计学方法

采用χ2检验。

2 结果

2.1 药物安全性

对照组术后因感染出现1例吻合口漏，2例肠梗阻，3例发热，经治疗后好转。治疗组术后未发生吻合口漏、切口感染和盆腔积液及肠梗阻等不良反应，有4例出现发热，3例出现白细胞降低，经对症治疗后好转。两组经统计学比较，P>0.05，说明药物是安全的，见表1。

2.2 药物的远期疗效

术后6、12、24个月随访或检查发现治疗组局部复发率均低于对照组(P<0.05)，两组远处转移和死亡率比较无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表1 药品安全性比较(例)

表2 药物的远期疗效(例)

3 讨论

直肠癌术后5年生存率波动在50%左右，主要原因是局部复发和肝脏转移。术中肿瘤细胞的脱落种植和微小转移灶的残留是局部复发的主要因素。

直肠癌大多数病理类型为腺癌，化疗药物以5-Fu为首选。它是细胞周期特异性药物，药效与治疗部位的氟尿嘧啶有效浓度及作用时间有关，其毒理作用与外周血药浓度有关，常规半衰期仅10～20 min，药物与癌细胞接触时间短，抑制增殖期细胞的作用有限，全身化疗和术中灌洗不仅药物浓度低，全身毒副作用多，且静脉给药不宜通过“腹腔—血浆屏障”。

本组术中间质化疗是将5-FU载入高分子骨架赋形剂中，制备成缓释药物系统，利用膜层技术来控释氟尿嘧啶的释放。区域浓度可达0.5～30 mg/g(组织中最低抑瘤浓度为0.05 μg/g)。作用时间达360 h以上,可覆盖绝多数增殖期的癌细胞。研究表明缓释剂1天内释放20%，5天释放50%，15天释放>75%[2]，肿瘤部位一次植入缓释剂的药物浓度时间曲线下面积为静脉滴注的20～500倍，静脉给药12 h后失效，而植入药物在240 h后仍能保持有效药物浓度[3]。

临床研究表明，在进展期直肠癌患者经门静脉系统扩散的发生率远较Ⅰ期高，且在手术时微小病灶的存在，由于挤压再次促进新的微小病灶发生，因此术中间质化疗更具有意义。本组患者术中依瘤床区域，可疑亚临床肿瘤区域植入缓释剂0.6～0.9 g化疗，具有高选择性区域化疗特点，使局部区域脱落或残存肿瘤细胞可长时间处在高浓度抗癌药物中，受到恒定的高浓度抗癌药物的攻击，且药物可经过淋巴吸收，使淋巴道保持高浓度抗癌药物，从而达到淋巴化疗目的。药物经门静脉达到肝脏，

对肝内转移灶的治疗和预防转移也有一定的作用。本组患者使用缓释剂局部复发率明显低于对照组，与理论相符。术后生存率高于对照组，但差异无显著性，与病例不够和随访时间短有关，有待进一步研究。

综上所述，术中间质化疗有如下几点优点：①缓释作用，维持时间达360 h，能有效杀灭手术不能切除的病灶、微小转移灶及腹腔脱落的游离癌细胞。②在区域内药物浓度达最大，而总药物量限制到最小，毒副作用小，患者能耐受。③较静脉应用不良反应少，保证用药的安全性、准确性。④不通过胃肠道吸收，可避免肝脏首过效应，减少药物损失。⑤不经过静脉吸收，对经门静脉转移癌栓及肝内转移癌细胞有较强杀灭作用。⑥操作简单易行，副作用小，因此，对于进展期直肠癌患者，间质化疗是种安全有效的化疗方法，值得临床并推广应用。

[1] 于 波.结直肠癌局部多发的外科治疗〔J〕.中华胃肠外科杂志，2006，9(3)：199.

[2] 刘华顶，王世亮，武四化，等，缓释氟尿嘧啶植入剂在大肠癌患者的药动学研究〔J〕.中国新药杂志，2005，14(10)：199.

[3] MAIIET—MARTINOM,MARTINO R.Clinical studies of three oralprodrugs Of 5—fluorouracil(capeitabine,UET):a review〔J〕.Oncologist,2002,7(2):288.