晚期胃肠癌术后辅助化疗的临床研究

于虹娥 鲍振华 张金梅

我院自2007年9月～2008年6月,对67例术后晚期胃肠道肿瘤患者随机分组后，分别采用奥沙利铂联合亚叶酸钙和替加氟的化疗方案,与奥沙利铂联合亚叶酸钙和氟尿嘧啶常规化疗方案化疗,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

①术后经病理组织学或细胞学检查证实为胃肠道恶性肿瘤，Ⅲ～Ⅳ期；② 年龄18～75岁,体能状况KPS ( Karmof sky’sperformance stat us) ≥60分；③初治或复治患者,后者最后一次治疗时间距入选时间> 4 w ；④无心、肝、肾、肺等重要器官功能损害,血常规正常,无化疗禁忌证;⑤无神经系统转移病灶;⑥预计生存时间> 3个月。

1.2 临床资料

67例胃肠癌患者,其中男性44例,女性23例;初治36例，复治31例；年龄34～72岁,中位年龄51.4岁;TNM分期均为Ⅲ～Ⅳ期; KPS 评分:60分3例,70分25例,80分16例,90分21例,100分2例。将67例胃肠癌患者随机分为改良化疗组(A)和常规化疗组(B)。两组患者的年龄、体质及TNM分期均有可比性，差异无统计学意义。改良化疗组42例,其中结、直肠癌17例,胃癌25例;常规化疗组25例,其中结、直肠癌10例,胃癌15例。

1.3 治疗方法

A组：奥沙利铂,130 mg/m2,持续静脉点滴2 h,d1;亚叶酸钙,150 mg/m2,静脉点滴,d1～5；替加氟,1.0 g,静脉点滴,d1～5,1个周期，3周后重复。B组奥沙利铂,130 mg/m2,持续静脉点滴2 h,d1;亚叶酸钙,150 mg/m2,静脉点滴,d1～5；氟尿嘧啶,300 mg/m2,静脉持续输注6 h,d1～5,1个周期，3周后重复。治疗2个周期后比较不良反应，化疗时常规止吐治疗。

1.4 药品

奥沙利铂(商品名:艾恒,江苏恒瑞医药股份有限公司,50 mg/支) ;替加氟 (商品名:替加氟注射液,齐鲁制药有限公司,200 mg/支) ;亚叶酸钙(商品名:同奥,江苏恒瑞医药股份有限公司,100 mg/10 ml) ; 氟尿嘧啶(天津金耀氨基酸有限司,250 mg/10 ml) 。

1.5 不良反应评定标准

按照WHO不良反应评价分级标准[1]分为0 、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度；其中神经毒性按Levis专用感觉神经毒性分级标准评定，Ⅰ度:感觉异常或感觉迟钝,1周之内可以完全消退;Ⅱ度:感觉异常或感觉迟钝,21天内完全消退;Ⅲ度:感觉异常或感觉迟钝,21天内可能完全消退;Ⅳ度:感觉异常或感觉迟钝,伴有功能障碍。治疗2个周期后评定其不良反应。

1.6 统计学处理

应用SPSS11.0统计软件,采用χ2检验进行分析。

2 结果

2.1 疗效

本组67例均完成6个周期的化疗,随访2年,A组5例死亡,14例病情进展,22例病情稳定；B组6例死亡,7例病情进展,12例病情稳定；2年生存率A组(52.4%)高于B组(48.0%),但两组疗效比较无统计学意义(P>0.05),见表1。

2.2 不良反应

67例患者均有不同程度的不良反应,主要为恶心呕吐、腹泻、骨髓抑制、口腔粘膜炎、腹痛,无明显肝肾功能损害，见表2。A组中重度骨髓抑制共7例(16.7%),B组中重度骨髓抑制共5例(20.0%)，两组差异无统计学意义(P>0.05)。A组中未出现重度恶心、呕吐、腹泻、口腔炎者，B组中重度恶心、呕吐2例(8.0%)，重度腹泻2例(8.0%)，重度口腔炎1例(4.0%)，以上各种不良反应的发生率A组均明显低于B组,两组间差异有统计学意义(P<0.05),两组均无明显肝肾功损害，差别无统计学意义(P>0.05)。

表1 67例中晚期胃肠道肿瘤患者临床疗效比较(例，%)

表2 67例中晚期胃肠道肿瘤患者不良反应比较(例)

3 讨论

目前国内、外应用奥沙利铂、亚叶酸钙、氟尿嘧啶联合化疗方案治疗晚期胃肠道肿瘤的报道很多,有效率有了较大提高[2,3]。替加氟是氟尿嘧啶的衍生物,在体内主要经肝微粒体酶P450酶的催化,脱去四氢峡喃环逐渐释放5-氟尿嘧啶,通过抑制胸腺嘧啶核苷合成酶阻断DNA合成，其抗肿瘤谱与5-Fu相同,但毒性只有5-Fu的1/4～1/7,对免疫抑制亦较轻,化疗指数是5-Fu的两倍,吸收良好,替加氟静脉用药时,血中半衰期为5h左右,因此有较高的血浓度,在血液中持续时间较长[4]。临床上替加氟注射液主要对消化道肿瘤有效,在肝癌中较差,与5-Fu的疗效相似[5]。

本组67例患者,2年后随访,A组5例死亡,14例病情进展,22例病情稳定；B组6例死亡,7例病情进展,12例病情稳定,2年生存率A组(52.4%)高于B组(48.0%),但差异无统计学意义。术后辅助化疗的目的为治疗术后残存的微转移，提高无病生存期和总生存期。自1957年氟尿嘧啶应用于临床以来，经过40余年的发展，胃肠道肿瘤化疗方案经过多次演变至今，化疗总有效率在20%～58%。关于胃癌根治术后行辅助化疗有多个临床试验的荟萃分析，日本学者在2005年ASCO会议上报道了一项新的分析结果，这些结果认为，根治术后辅助化疗对生存是有益的[6]。Mari等[7]的一项包含20个随机研究的荟萃分析中，接受术后辅助化疗的胃癌患者，其死亡风险较单纯手术患者下降18%。2007年ASCO会议报道了一项研究成果令人鼓舞，ACTSGC试验[8]研究了Ⅱ～Ⅲ期胃癌患者根治性D2切除术后用S-1进行辅助性化疗，S-1治疗组3年生存率为80.5%，单用手术组为70.1%。S-1组死亡风险比率为0.68。证实了S-1辅助化疗方案有效且可行。MOSAIC研究[9]证实术后辅助化疗可以提高大肠癌患者的无病生存率。因此，有学者认为Ⅲ～Ⅳ期可行手术治疗的胃肠道肿瘤患者，术后均需辅以化疗。

本组实验中，A组中重度骨髓抑制共7例(16.7%),B组中重度骨髓抑制共5例(20.0%)，两组差别无统计学意义。而重度腹泻、重度口腔炎及重度恶心、呕吐两组对比均有统计学意义。外周神经毒性为L-OHP的主要不良反应,在A、B组中均可见，呈可逆性，这与Gramont 等的研究相符[10]。

本组研究表明,L-OHP联合替加氟及CF在中晚期胃肠道肿瘤术后的辅助化疗中,不良反应较L-OHP联合CF及5-Fu静脉持续滴注轻。有利于减轻患者对化疗的抵触情绪,从而增强了抗病的信心,值得进一步应用及观察。对两组术后辅助化疗后2年无病生存率的比较差异无统计学意义。既往许多术后辅助化疗的研究未能延长患者的生存期，很大程度上是因为传统的化疗方案的有效率低。今后的研究中，准确的术前分期，手术方式的选择，新一代化疗药物的如紫杉类、奥沙利铂、CPT-11等及恰当的给药途径和周期的应用，采用更优化的放疗技术，联合靶向生物治疗，寻找可判断临床有效的分子标记物体，设计良好的对照研究和长期有效的随访，这些手段的综合运用，将有助于进一步提高晚期胃肠癌辅助治疗的疗效。

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