血清VEGF在鼻咽癌诊断和治疗中作用的Meta 分析

谢 莹 韦正波 许 坚

近年来，有不少学者检测鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)患者血清中的血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)[1～3]，发现其浓度能够随NPC的临床分期的增高而增高，且能够反映治疗效果及预测复发，但各研究例数较少，且报道结果并不完全一致，这可能受研究方法、条件、统计方法及研究对象等因素的影响。本研究采用Meta分析方法,对多个已公开发表的相关文献进行系统评价。

1 材料与方法

1.1 资料来源

选取采用酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)检测NPC患者血清VEGF水平的公开发表文献为研究对象。以鼻咽癌、血管内皮细胞生长因子、血清为主题词检索中国生物医学文献数据库(1979年～2009年)、中国学术期刊全文数据库(1979年～2009年)、重庆维普数据库(1989年～2009年)。以Nasopharyngeal carcinoma 和Vascular Endothelial Growth Factor和(或)serum为主题词检索MEDLINE(1966年～2009年)和EMBASE数据库(1974年～2009年)。

1.2 纳入标准

①检测方法必须是ELISA；②必须是原始独立的研究；③检测标本必须是血清；④必须同时提供对照组数据。

1.3 排除标准

①检测方法不是ELISA；②重复报告、质量差、报道信息太少等无法利用的文献；③所检测的标本不是血清；④如果关于某分析因素的研究仅有1篇文献，该因素不列入本研究；⑤如果2篇或多篇文献来自同一作者，则排除发表时间较早或例数较少的文献。

1.4 资料提取和文献质量评价

由2名研究者分别独立提取资料，根据陈长生等[4]的标准评价文献循证医学证据分级水平,不一致之处重新核对和讨论解决。

1.5 统计学处理

1.5.1 异质性检验 应用Revman4.2软件包进行，检验统计量为χ2和P值，P值以0.1为界值，P>0.1为异质性不显著，采用固定效应模型对数据进行分析，P≤0.1为异质性显著,采用随机效应模型。

1.5.2 Meta分析 同样应用Revman4.2软件包，以加权均数差(weighted mean difference，WMD)作为VEGF变化的效应量进行Meta分析。

1.5.3 敏感性分析 根据分析结果，通过排除NPC例数最大或最小、和(或)权重最大或最小、和(或)WMD差值最大或最小的文献进行敏感性分析。

1.5.4 发表偏倚分析 根据苏健的方法[5]分析发表偏倚，即按0.05水平根据公式Nfs0.05= (Σz/1.645)2-k)计算失效安全数(fail-safe number，Nfs)，k为所选文献数,z为各P值在标准正态分布表中对应值。

2 结果

2.1 研究资料的基本特征

检索到相关文献282篇,根据纳入和排除标准筛选出17篇文献，英文1篇，中文16篇，询证医学证据水平均为Ⅲ级，即非随机的病例对照研究。NPC病例总数980例，见表1。

2.2 异质性检验

各因素的加权均数差WMD进行异质性检验，结果见表2。只有颈部淋巴结转移异质性不显著(P>0.10),选用固定效应模型进行分析，其他异质性均显著(P≤0.10)，选用随机效应模型进行分析，计算合并的WMD以及95%可信区间。

表1 纳入文献的基本情况

表2 ELISA检测血清VEGF的Meta分析一致性检验结果

2.3 合并WMD及95%可信区间

Meta分析发现，NPC患者血清中VEGF含量明显高于正常人，差别均有统计学意义(P< 0.00001)，T4期NPC患者血清中VEGF含量明显高于T1、T2、T3期患者(P<0.05)，而T1与T2、T1与T3、T2与T3比较差异无统计学意义。有远处转移的初治 NPC患者明显高于无远处转移患者(P<0.001)。N3患者明显高于N0、N1、N2患者(P< 0.00001)，而N0与N1、N0与N2、N1与 N2比较差异无统计学意义。治疗前患者明显高于治疗后患者(P=0.0002).治疗后复发患者明显高于完全缓解或未复发患者(P=0.001)，各个有统计学意义的分析因素附有Nfs(表3)。

2.4 敏感性分析

通过排除NPC例数最大或最小、和(或)权重最大或最小、和(或)WMD差值最大或最小的文献进行敏感性分析，发现所有P值均<0.05，说明本研究的合并结果稳定性好，基本可靠。

表3 ELISA检测血清VEGF的合并WMD值及95%可信区间及Nfs

2.5 发表偏倚的分析

由表3所示，各个比较的指标均计算Nfs，均明显高于各个组所入选的文献数，表明至少要增加明显多于入选文献数的无统计学意义的研究，才能使以上有统计学意义的差异逆转，说明本研究受发表性偏倚的影响较小，较可靠。

3 讨论

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)，又称血管通透因子，是目前所知作用最强的1种促血管生长因子，对血管内皮细胞增殖、迁移和血管构建的调控作用较强，特异性高，在肿瘤组织中呈高表达，备受关注。

NPC的T、N分期反映了患者原发灶和颈部淋巴结的发展程度，关系到患者的治疗方案及预后，本次分析发现，T4期患者血清VEGF明显高于其他T1、T2、T3分期，N3者明显高于N0、N1、N2，而T1～T3、N0～N2分期之间两两比较无差异，提示初治患者血清VEGF水平可能与原发病灶的进展有关，随着肿瘤进展有上升趋势，是NPC发展到晚期的重要标志物，同时提示采用抗-VEGF抗体治疗，很可能提高进展期NPC患者的疗效。本研究还有个有趣的发现，在进行N1、N2、N3患者分别与正常人比较时，血清VEGF浓度前者明显高于后者，而N0与正常人比较时无差别，提示血清VEGF可能成为鉴别NPC有无颈淋巴结转移的标志物，由于纳入文献临床分期标准不一，有明确统一标志的文献仅3篇，敏感性试验分析时稳定性较差，故该判断尚不能确证，有待今后纳入更多的相关文献再做进一步研究确定。

鼻咽癌大部分为未分化癌或低分化鳞癌,很容易发生远处转移[3]，这严重影响其预后，因此，及早和准确地发现远处转移是改善晚期NPC预后的重要因素。本研究发现有远处转移的NPC患者血清VEGF明显高于无转移者，说明血清VEGF可作为1个独立的检测NPC远处转移的指标，它的明显升高提示医生应进一步做相关检查以发现转移灶。

本研究发现，鼻咽癌患者血清VEGF明显高于正常人，其原因可能是由于肿瘤细胞分泌的VEGF随穿过血管壁的血液细胞进入血液循环，或是由于VEGF增加血管壁通透性使其弥散至血液[20]。本研究结果亦说明检测血清VEGF可用于NPC的辅助诊断，特别对于部分诊断困难的患者。

本研究还发现，经治疗后达到完全缓解的NPC患者血清VEGF水平明显降低，而经随访发现复发者明显增高，说明血清VEGF可确切反映NPC的治疗效果，由于标本取材方便，ELISA检测血清VEGF有可能成为监测NPC是否复发的常规的有效方法。同时，抗VEGF抗体的应用可能成为对放疗不敏感的复发NPC的重要治疗手段。

经过本次Meta分析，我们可以得出结论，血清VEGF浓度可反映NPC发展程度，是确定有无远处转移、治疗效果、治疗后监测是否复发的重要的标志物。当然，本次入选的文献数量仍相对较少，文献证据水平有限，因此以上结论仍需进行较多的高质量随机对照研究进一步证实。

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