多发性内分泌腺瘤2A型的诊断及治疗——附一家系三例报告

胡安然， 王永忠， 徐书楷

多发性内分泌腺瘤2A型(MEN2A)，又称Simple综合征，为常染色体显性遗传，有明显家族遗传倾向，发病年龄小，因累及多个腺体，其发病临床表现不一，极易漏诊，临床医生需加以重视。我科在2006-2009年间收治了1家系共3例患者，现对其诊疗过程及基因检测结果进行分析，并结合文献资料，对其病因、诊断及治疗进行探讨。

1 临床资料

例1，先证者(II：4)，女性，42岁，因“阵发性头痛、心悸3年”于2008-10-12入院。发作时血压最高230/120 mmHg，心率135次/min。10年前曾在外院行双侧肾上腺嗜铬细胞瘤切除术。入院查体发现双侧甲状腺Ⅱ度肿大，左叶扪及一2.0 cm×3.0 cm结节，右叶扪及多个结节，最大直径2.0 cm，界尚清，表面光滑，质地偏硬，左侧颈部可扪及数枚肿大的淋巴结，最大直径2.5 cm。生化检查：血钙2.23 mmol/L，血磷1.28 mmol/L；甲状旁腺激素(iPTH)55.8 pg/mL(参考值为15～68.3 pg/mL)；降钙素(Ct)1 250.5 pg/mL(参考值为0.1～10 pg/mL)；血癌胚抗原(CEA)42.8 μg/L(参考值为0.15～9.70 μg/L)。影像学检查CT示左肾上腺区可见两个类圆形肿块影，边界尚清，大小分别为5.6 cm×6.3 cm、4.2 cm×4.4 cm，其中较大的密度不均匀，内部可见低密度灶，CT值约为21Hu，增强扫描见病灶边缘强化明显，内部低密度灶未见强化；右侧肾上腺区可见一类圆形肿块，边界欠清楚，大小2.1 cm×2.5 cm，部分突入肝实质，与右肝分界不清，CT值约43Hu，增强扫描呈明显不均匀强化。甲状腺彩超示双侧甲状腺实质性占位伴钙化，左侧颈部多枚肿大淋巴结。于2008-10-26行双侧肾上腺肿瘤切除术，术后第14天行双侧甲状腺全切除+功能性左颈淋巴结清扫术，探查中未发现甲状旁腺增生。术后病理：双侧肾上腺嗜铬细胞瘤及甲状腺髓样癌伴颈淋巴结转移。术后9个月复查降钙素969.29 pg/mL。

例2，先证者儿子(III:4)，男性，17岁，因“阵发性头晕、心悸5个月”于2008-11-12入院。发作时血压最高210/125 mmHg，心率145次/min。入院查体：右侧甲状腺扪及一类圆形结节，直径1.0 cm，界尚清，质地中等，表面光滑。生化检查：血钙2.31 mmol/L，血磷1.45 mmol/L；甲状旁腺激素46.2 pg/mL；降钙素978.2 pg/mL；血CEA 46.3 μg/L。影像学检查：肾上腺CT示左肾上腺区可见类圆形软组织肿块影，密度欠均匀，CT值为11～40 Hu，增强扫描动脉期呈不均匀强化，静脉期延迟扫描仍呈不均匀强化，与相邻组织分界尚清，最大截面约6.0 cm×5.1 cm，左肾受压变形，胰腺体尾部受压前移。甲状腺彩超示右侧甲状腺见2个低回声结节，边界清，周边见晕圈，内部回声均匀，大者1.4 cm×1.0 cm，彩色多普勒血流成像(CDFI)示内部血流信号较丰富，双侧颈部未见异常肿大淋巴结。于2008-11-25行左侧肾上腺肿瘤切除，术后14天行双侧甲状腺全切除术+中央区颈淋巴结清扫术，术中探查未发现甲状旁腺增生。术后病理：左侧肾上腺嗜铬细胞瘤及甲状腺髓样癌。术后复查降钙素7.89 pg/mL。

例3，先证者妹妹(II:8)，女性，34岁，因“头痛2天”于2006-4-3入院。发作时血压最高190/120 mmHg，心率达120次/min，查体无其他阳性体征。影像学检查：肾上腺CT示双侧肾上腺区均可见类圆形肿块影，右侧肿块大小约13.8 cm×8.0 cm×7.9 cm，境界较清楚，密度欠均匀，CT值为14～46Hu，右肝及右肾受压，下腔静脉受压推移并狭窄，左侧肿块大小约2.1 cm×3.2 cm×2.3 cm，境界尚清，密度尚均匀，CT值约43Hu，增强扫描右侧肿块呈结节样及环形强化，左侧肿块呈均匀明显强化。于2006-4-18行双侧肾上腺肿瘤切除术，术后病理：嗜铬细胞瘤。2009-8-5查彩超发现右侧甲状腺多发占位性病变伴沙粒样钙化，双侧甲状腺下极后方实性占位，考虑甲状旁腺增生。生化检查：血钙2.4 mmol/L，血磷1.23 mmol/L，甲状旁腺激素467.3 pg/mL，降钙素1 071.2 pg/mL，血CEA 94.20 μg/L。于2009-08-11行双侧甲状腺全切除+功能性颈淋巴结清扫+甲状旁腺大部分切除术，术后病理：甲状腺髓样癌及甲状旁腺增生。术后复查降钙素7.41 ng/L。

2 基因检测结果

上海瑞金医院对此家系成员进行了RET基因的突变检测，家系图见图1。结果显示：3例患者及两名一级亲属的RET原癌基因第11外显子634位点均存在TGC→CGC突变(如图2箭头所示)，致使编码的氨基酸由半胱氨酸C(cys)替换为精氨酸R(arg)。

图1 1个多发性内分泌腺瘤2A型家族的家系图

图2 多发性内分泌腺瘤2A型患者RET基因11号外显子测序结果(↑示突变碱基)

3 讨论

3.1 MEN2A的遗传性 MEN2A是一种由RET原癌基因种系突变引起的常染色体显性综合征，其外显率高，患者的后代约有35%会出现MEN2A相关表现。MEN2A中最多见的是影响RET胞外区半胱氨酸残基的错义突变。98%MEN2A家系存在RET原癌基因胞外区第10外显子(密码子609、611、618、620)和第11外显子(密码子634)这5个保守的半胱氨酸残基之一发生单个碱基替换突变，少数发生在密码子635和637。85%的MEN2A涉及634突变，其中52%为Cys634Arg突变，26%为Cys634Tyr(酪氨酸)突变[1-2]。本家系即为634位点Cys634Arg突变。

3.2 MEN2A的临床表现 MEN2A的临床表现决定于其肿瘤组织类型。近乎所有MEN2A均有甲状腺髓样癌(MTC)。MTC起源于滤泡旁细胞，即C细胞，常为双侧多中心性病灶。甲状腺肿物早期表面光滑，质地中等，活动度好，进展后双侧腺叶均可有波及，大小不等，质地变硬，部分伴有颈部多发肿大淋巴结。本组3例患者均有甲状腺髓样癌。

约50%MEN2A患者有肾上腺嗜铬细胞瘤(PCC)。此类PCC患者多伴有肾上腺髓质增生，且半数以上病例肿瘤呈多中心、双侧性。本组中先证者及其妹妹为双侧性发病，而先证者有多中心性发病的特点。MEN2A中的嗜铬细胞瘤通常产生肾上腺素，肾上腺素分泌增加可以是疾病早期的唯一异常。因而，继发于嗜铬细胞瘤的高血压危象常见，通常非常严重，而且高血压发作阵发性多于持续性，故不少患者以阵发性高血压、头痛、头晕、心悸等儿茶酚胺增多症状而就诊。

MTC多数早于嗜铬细胞瘤发病或同时发病。本家系病例均因嗜铬细胞瘤所引起的症状而就诊，先证者于嗜铬细胞瘤术后10年发现MTC，而其胞妹于嗜铬细胞瘤术后3年发现MTC，其子先以嗜铬细胞瘤入院，检查时才发现MTC。笔者认为本家系患者均以嗜铬细胞瘤症状首发，可能是嗜铬细胞瘤所致阵发性高血压，头痛、头晕、心悸等症状易引起患者重视的原因，而甲状腺髓样癌病变虽然发生早，但由C细胞增生到癌变病程演变慢，症状隐匿，故常发现较迟，多在就诊后的检查中发现。

约25%MEN2A患者有甲状旁腺功能亢进(HPT)，可表现为高血钙、低血磷、甲状旁腺激素水平增高，严重者伴有高血压、肾结石、肾钙化或肾衰。但多数患者无明显临床症状，而在行甲状腺髓样癌手术过程中发现甲状旁腺增生。本组有1例在行甲状腺癌术前检查时发现有甲状旁腺增生并功能亢进，余2例术前术中均未发现甲状旁腺增生。

3.3 MEN2A的诊断 根据国际ret突变协会MEN2的诊断标准，符合以下三种情况之一者可诊断为MEN2A：(1)家族中有同时罹患MTC、PCC和HPT者；(2)家族中有同时罹患MTC和PCC者；(3)家族中有同时罹患MTC和HPT者。本组2例属第2种情况，1例属第1种情况，均诊断明确。

MTC是诊断MEN2A的关键。MTC肿瘤细胞主要分泌降钙素，部分还可分泌癌胚抗原、生长抑素等。血浆中降钙素为MTC的标志物，能扪及甲状腺肿物的大多数患者降钙素增高，但在早期，基础降钙素可以正常，如用钙或注射五肽胃泌素以刺激降钙素的分泌，有助诊断[3]。颈部X线摄片或颈部超声(包括甲状腺、甲状旁腺及颈部淋巴结、上纵隔)可作为MTC定位诊断的筛选检查，MTC的原发肿瘤及转移灶在X线以及彩超上可表现为致密钙化灶。本组患者术前查血降钙素及癌胚抗原均明显升高，2例彩超检查发现肿瘤内钙化灶。

MEN2A患者中嗜铬细胞瘤可以无症状，所以很难肯定地排除嗜铬细胞瘤，香草扁桃酸排泄在疾病早期常常正常，用特殊分析肾上腺素测定24 h尿游离儿茶酚胺是诊断MEN2A的最敏感方法。131I-MIBG能与肾上腺能受体特异结合显像，从而对嗜铬细胞瘤作出定位和定性诊断。肾上腺彩超、CT或MRI有助于嗜铬细胞瘤定位或确定双侧病变存在，同时了解肿瘤大小及周围组织关系。本组患者均有典型的儿茶酚胺增多症状，我们通过肾上腺彩超及CT检查，均准确地进行了定位诊断。

甲状旁腺功能亢进可根据高血钙、低血磷、甲状旁腺激素水平增高而确定诊断。本组中3例患者均测定了甲状旁腺激素，其中1例伴有甲状旁腺增生的病例甲状旁腺激素水平明显增高。

基因诊断方法简单、结果准确，是诊断MEN2A的金标准，对MEN2A的早期诊断、指导临床治疗有很大价值[4]。在国外MEN2A突变基因检测已作为主要诊断方法，但在国内尚未引起重视，多数患者都是通过典型临床症状、明确的家族史，结合内分泌及影像学检查得以确诊，行基因检测的报道不多。

3.4 MEN2A的治疗及预后 MEN2A的治疗以手术为主。MTC的手术包括甲状腺全切除术，中央颈淋巴结清扫和功能性的清扫术。有学者认为[5]MEN2A的MTC患者如果其肿瘤直径<10 mm，那么应该行完全性甲状腺切除术加精确的中央区颈淋巴结清扫术，如果肿瘤直径>10 mm或术前、术中发现颈中央区淋巴结存在转移，那么就该加行双侧功能性颈清，如果怀疑有纵隔淋巴结转移，那么就必须行经胸骨淋巴结切除术。Kouvaraki 等[6]报道1例5岁的MEA2A患者行预防性甲状腺切除时即发现甲状腺已有可疑MTC肿物，认为对RET基因阳性的儿童，在其5岁前就应该行早期预防性甲状腺切除术。在行甲状腺手术时常规探查甲状旁腺，若有异常可切除3.5个甲状旁腺。

由于超过50%的嗜铬细胞瘤为双侧性，一般采用双侧肾上腺切除术或保留肾上腺皮质的肾上腺切除术，但这两种手术后肾上腺肿瘤复发率并无显著性差异，而后者能避免激素替代和Addsow综合征危象[7-8]，故保留肾上腺皮质的肾上腺切除术可能更可取。

如患者有嗜铬细胞瘤和甲状腺髓样癌或甲状旁腺功能亢进，应先作嗜铬细胞瘤切除，因为这类患者即使无高肾上腺素的症状，也会大大增加甲状腺髓样癌和甲状旁腺功能亢进的手术危险。本组患者均于肾上腺嗜铬细胞瘤手术后行甲状腺手术，间隔时间2周，治疗过程顺利，说明此方案安全可行。能否于一次手术中先后行肾上腺嗜铬细胞瘤及甲状腺切除，目前尚未见相关报道。MEN2A患者中大多数嗜铬细胞瘤为良性，恶性极少，经过术前有效降压、充分扩容，术中尽量避免挤压瘤体，手术风险是可控制的。

MEN2A患者的预后主要取决于甲状腺髓样癌的进展情况。甲状腺手术后1、3、6、12个月应复查降钙素，之后每半年复查1次，每年需行颈部B超或CT检查，以便早期处理甲状腺髓样癌的复发或转移灶，从而改善预后。本组先证者手术后9个月复查降钙素明显升高，可能有局部复发或远处转移可能，有待行胸部、颈部及肝脏CT检查和骨扫描以进一步明确。有报道早期施行预防性甲状腺切除术后能减少复发率，提高生存期[9]。

肾上腺嗜铬细胞瘤术后，应定期检测血压，每年复查肾上腺CT、131I-MIBG检查定位，若嗜铬细胞瘤复发，则行嗜铬细胞瘤切除术。因密码子634突变与甲状旁腺的病变密切相关[10]，对此类患者应定期检测血PTH及血钙、血磷。由于MEN2A患者的子女约半数可患这种遗传疾病，对直系亲属应采集血样进行异常基因的筛查，以便取得较早的、更有效的诊断和治疗。我们请上海瑞金医院对此家系直系亲属行RET基因检测，发现2名一级亲属同样存在RET原癌基因突变，希望通过早期治疗能使患者的预后大大改善。

(致谢：感谢上海瑞金医院内分泌科在本家系RET基因检测中作出的贡献)

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