参松养心胶囊治疗心律失常随机对照试验的系统评价

何穗智,高学东,魏 聪、4,欧顺云,邓卓燊,刘素芳,曾百乐,吴伟康 ,贾振华、4

(1.中山大学公共卫生学院/预防医学研究所医学统计与流行病学系,广东中山 ;2.中山大学中西医结合研究所,广东广州 510080;3.河北以岭医药研究院,河北石家庄 050035;4.国家中医药管理局重点研究室(心脑血管络病),河北石家庄 050035)

心律失常十分常见,发生于器质性心脏病的心律失常严重影响生活质量,甚则引起猝死。据统计,患病率在疗养院中占 70%～80%,在心血管病区占50%。目前心律失常的治疗手段主要有药物、射频消融治疗和置入性设备。近年来,非药物治疗取得一定疗效,但系有创治疗,由于适应证、并发症、医疗条件的限制且价格昂贵等原因仅部分患者受益。室性早搏西药疗效欠佳,阵发性房颤缺乏长期有效药物,缓慢性心律失常尚无西药治疗,且多数抗心律失常西药有致心律失常,甚至增加死亡率。无论是Ⅰ类(阻滞钠通道)与Ⅲ类(阻滞钾通道),还是Ⅱ类(β受体阻滞剂)与Ⅳ类(阻滞钙通道),或是洋地黄类,几乎所有药物在一定条件下均可导致心律失常[1],应用 Holter检测 ADD致心律失常发生率为10%,电生理检查该发生率达 20%以上[2],这使得西药抗心律失常面临“两难”窘境。中药治疗心悸(心律失常)副作用小,有悠久历史和丰富经验,近年在病因病机和方药研究方面取得一定进展。但也有学者指出其存在的不足:中药抗心律失常的机制不甚明了,缺乏大样本前瞻性临床研究,缺乏系统研究、公认有效的抗心律失常中成药,亟需疗效确切、用药安全抗心律失常新药。

1 资料与方法

1.1 资料来源

以现有已发表的参松养心胶囊治疗心律失常疗效及不良反应的随机对照试验为研究对象。检索电子资料数据库 Cochrane心血管组、MEDLINE(2005～2007)、PubMed(2005～2007)、CBM(2005～2007)、中国期刊全文数据库(CNKI,2005～2007)、万方数据库(2005～2007)、全国重要会议论文文摘数据库(2005～2007)。英文检索词为:ShensongYangxin、Shensongyangxin、SSYX、Mexiletine、Coronary heart disease、VPB等。中文检索词为:参松养心胶囊、慢心律、心律平、胺碘酮、倍他乐克、室性早搏、心律失常等。

1.2 纳入标准

①文献必须是随机对照试验(randomized controlledtrial,RCT);②诊断标准参照国家或国际制定的心律失常标准;③文献中治疗组干预措施为参松养心胶囊(由河北石家庄以岭药业股份有限公司生产),以慢心律、心律平、胺碘酮、倍他乐克为阳性对照。

1.3 剔除标准

①文献未设对照组;②治疗组干预措施除参松养心胶囊外,还施行了对照组未使用的其他治疗方法;③文献试验设计不严谨(如诊断及疗效判定标准不规范、样本资料交代不清或不全等);④统计方法不恰当;⑤重复发表的文献或出现重复的数据文献。

1.4 文献质量评价和资料提取

由 2位研究者独立阅读符合纳入标准的文献全文,并按统一的质量评价表进行评价:①随机方法是否正确;②是否采用盲法;③是否做到分配隐藏;④有无失访或退出,如有失访或退出时,是否采用意向治疗(ITT)分析。所有质量标准均满足者,发生选择性偏倚、实施偏倚、损耗性偏倚和测量偏倚的可能性最低,评为 A级;如其中任何 1条或多条质量评价标准仅部分满足(或不清楚),则该研究存在相应偏倚的可能性为中等,评为 B级;如其中任何 1条或多条完全不满足(未使用或不正确),则该研究存在相应偏倚的高度可能性,评为 C级。由 2名评价员独立检索并提取资料,意见不一致时通过讨论解决。

1.5 统计学处理

采用 RevMan 4.2.10软件验证所得结果并做森林图和漏斗图。

2 结果

2.1 文献检索结果及质量评价

2.1.1 一般资料 检索收集到相关文献 102篇,其中英文文献 2篇,发表时间为 2005年至 2007年 10月,排除了动物实验、非随机对照试验、个案报道、综述及专家的讨论等,通过阅读全文,最终纳入以慢心律、心律平、胺碘酮、倍他乐克等西药为阳性对照的 RCT 31篇,参松养心组 1609例,对照组1404例,共 3013例。

2.2 有效率

2.2.1 临床疗效有效率的分析与评价 有效率:以有效(包括显效和有效)、无效(包括无效和加重)为判效指标进行 Meta分析,比较 2组的疗效。28个研究报告了临床疗效有效率[3～20],28项研究间的异质性较大(P<0.05),因此采用随机效应模型,OR(random)=1.86,95%CI[1.37,2.52](P<0.01),见图1,漏斗图见图2。以单一慢心律为阳性对照、病种均为室性早博的 7个研究做 Meta分析,OR=3.07,95%CI[1.30,7.21](P<0.05)。

图1 参松养心胶囊治疗心律失常的临床疗效有效率 OR森林图

2.2.2 心电图疗效有效率 9个研究报告了心电图疗效有效率,OR(fixed)=1.76,95%CI[1.24,2.50](P<0.01)。

2.3 显效率

临床疗效显效率:23个研究报告了临床显效率,OR(fixed)=1.34,95%CI[1.12,1.61](P<0.01)。心电图疗效显效率:9个研究报告了心电图显效率,OR(fixed)=1.23,95%CI[0.88,1.73](P>0.05),没有统计学意义。

2.4 心脏不良反应

23篇论文报告不良反应,对照组 1115例中心脏不良反应发生率 5.38%,共 60例,其中包括房室传导阻滞 22例,窦缓 23例,Q-T间期延长 7例,窦速 2例,血压下降 2例,心衰加重 2例,不完全右束支传导阻滞 1例,室内传导阻滞 1例,参松养心组1221例,心脏不良反应发生率为 0。

图2 参松养心胶囊治疗心律失常的临床疗效有效率OR漏斗图

3 讨论

上述结果为深入探讨参松养心胶囊治疗心律失常的应用研究奠定了基础,作为初步的研究结果临床研究由于受到纳入文献样本量小等质量的限制,其临床疗效有待高质量的大样本、随机、双盲、阳性药或安慰剂对照循证医学研究进一步证实,并有待通过心脏电生理等多种现代实验技术开展深入的作用机制和药效物质研究。

目前心律失常的治疗手段主要有药物、射频消融治疗和置入性设备,近年来非药物治疗取得一定疗效,但因系有创治疗,由于适应证、并发症、医疗条件的限制且价格昂贵等原因仅有少数患者受益,寻求对心律失常的有效药物仍然是临床追求的目标。对多个随机临床试验结果进行 Meta分析后得到的系统评价被认为是系统评价中最高级别的证据。现有的 RCT分类变量资料研究结果经 Meta分析显示临床有效率合并效应量的检验 OR合并 =1.86,OR合并 95%的置信区间为[1.37,2.52](P<0.01);心电图有效率合并效应量的检验 OR合并 =1.76,OR合并 95%的置信区间为[1.24,2.50](P<0.01),表明参松养心胶囊治疗心律失常(本研究中主要涉及室性早搏、阵发性房颤)临床有效率和心电图有效率均优于西药。23篇论文报道不良反应中,参松养心胶囊(1221例)心脏不良反应发生率为0,显著优于 1115例对照组(5.38%60例),证实参松养心胶囊用药安全。

参松养心胶囊作为应用络病理论指导组方的创新中成药,前期的实验研究证实参松养心胶囊对氯化钙、乌头碱、哇巴因及缺血再灌注所致心律失常均有明显改善作用,同时明显降低动脉血压、冠脉阻力、心肌耗氧量和耗氧指数,降低血清 CK、LDH及MDA含量,增加血清 SOD和心肌 Na+、K+-ATP酶活性,改善心肌缺血缺氧及细胞代谢,为心肌细胞活动提供能量保证,增强抵抗不良刺激能力,改善心律失常病理基础。从心肌细胞电生理层面开展的机制研究表明,该药具有多离子通道阻滞作用:参松养心胶囊可减少心肌细胞钠、钙通道电流密度,抑制最大峰值电流,上移电流密度-电压曲线,抑制心室肌细胞各种钾通道。对于目前市场上没有针对内向整流钾电流(Ik1)、瞬时外向钾电流(Ito)选择性抗心律失常药物的现状,该药的这些独特作用具有重要价值。对肺静脉肌袖心肌细胞 L-钙电流(ICa-L)、Ito和 Ik13种电流具有明显阻滞作用,显示该药对治疗阵发性房颤具有确切疗效,揭示该药治疗多种心律失常而无抑制单一离子通道致心律失常副作用整合调节的分子电生理基础。小鼠急性毒性试验在口服最大给药量为临床用量的 524倍时,动物无明显异常及死亡,大鼠长期毒性试验以临床人用量的20、40、80倍灌胃给药 3个月,各给药组大鼠均未见明显毒性反应。

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