术后肠梗阻治疗药物阿维莫泮及其临床前景

2008年5月，美国FDA批准了Adolor和GlaxoSmithK—line两公司联合开发的阿维莫泮(alvimopan／Entereg)上市，用于治疗术后肠梗阻，即帮助肠切除术后患者加快恢复胃肠道功能。阿维莫泮属外周作用μ-阿片受体拮抗剂，是迄今全球范围内获准用于术后肠梗阻治疗的第一个药物。

1术后肠梗阻

肠梗阻可使胃肠道功能受到暂时损害，是几乎所有接受重大肠手术人群都会发生的一种并发症，临床上表现为腹部不适、恶心和呕吐等症状，是这类患者住院时间延长的主要原因。最近一项美国调查显示，经历结肠、直肠或小肠切除术患者的平均住院时间为11d，总计支出的国家医疗卫生费用高达每年150亿美元。因此，若能加快肠手术后的胃肠道功能恢复时间，不仅可缓解患者的身体不适，而且也能降低其住院期延长所产生的医疗费用支出。

2开发原理

术后肠梗阻的病理生理学虽然复杂，但其中一个重要原因是内源性阿片类物质因手术应激而释放以及术后使用阿片类药物止痛，由此激活了胃肠道中的μ-阿片受体。这些外周μ-阿片受体的激活会导致结肠张力增高和胃肠道动力降低，最终出现肠梗阻症状。换言之，用于缓解术后疼痛的阿片类药物已被认为与术后肠梗阻持续时间延长有关。

μ-阿片受体拮抗剂如纳洛酮(naloxone)或纳美芬(nalmefene)等能够逆转阿片类药物对胃肠道的此副反应。不过，因这些药物亦作用于中枢神经系统，故会削弱阿片类药物的止痛效应。为解决该问题，医药学界开始致力于寻找仅呈外周活性的μ-阿片受体拈抗剂，其中一项研究计划筛选到了阿维莫泮。

3药物特性

阿维莫泮是人μ-阿片受体的强力和选择性拮抗剂。阿维莫泮可以口服，但由于其分子较大且为两性离子，加之极性高，被胃肠道吸收后不能透过血脑屏障，最终表现出仅具外周活性。临床前和小规模临床研究都已证实，阿维莫泮口服给药能够选择性地拮抗吗啡(morphine)等阿片受体激动剂导致的胃肠道效应，但不影响它们的止痛作用。因此，阿维莫泮进入了用于治疗术后肠梗阻的III期临床试验。

4研究数据

迄今已有5项(其中4项在美国、一项在美国外地区进行)随机、双盲、安慰剂对照研究评价了阿维莫泮治疗术后肠梗阻的安全性和疗效。这些试验合计包括1877例接受I期吻合术的部分大肠或小肠切除术成人患者，他们被随机指定分别接受阿维莫泮(每次口服12mg)或安慰剂治疗。阿维莫泮首剂应在手术前至少30min至5h内服用。而后从术后当天起每日2次用药直至出院或满7d止。

在美国研究中，受试者还常规接受经静脉给予并由患者自主控制剂量的阿片类止痛药；而在美国外地区研究中，受试者也同时接受经静脉给予并由患者自主控制剂量，或由肠胃外途径快速推注给药的阿片类药物治疗。所有试验均不限制止痛用阿片类药物的品种及经静脉给予的阿片类药物的使用期限。但相对于美国研究，非美国研究中的受试者平均每日使用的术后止痛用阿片类药物剂量少约50％，而非阿片类止痛药的使用量明显更高。

所有研究的主要终点均为达到术后肠梗阻消除的时间，后者以能够耐受固体食物并首次排便作为指示的上、下胃肠道功能恢复予以评价。研究也评价了住院时间，它定义为自手术结束起至患者出院这一段时间。

5项研究结果均证实，阿维莫泮能较安慰剂显著缩减到胃肠道功能恢复时间和住院时间：阿维莫泮和安慰剂两组人群至胃肠道功能恢复的中值时间差在非美国研究中是10.7h；在4项美国研究中分别为19.8h、26.1h、14.0h和13.2h。在4项美国研究中，阿维莫泮治疗患者的住院时间较接受安慰剂者缩短13～21h。所有5项研究均还显示，阿维莫泮用药不会逆转或削弱阿片类药物的止痛作用。

基于上述研究数据，阿维莫泮已获FDA批准，用于加快I期吻合术的部分大肠或小肠切除术后患者的上、下胃肠道功能恢复。

5临床地位

结肠直肠手术是一类常见手术。仅美国每年就要施行约30万例肠切除术，但这类手术多有并发症且一般需住院10d左右，故成为人们致力改善医疗卫生质量及效率的一个主要方面。导致术后住院时间延长的主要原因之一是术后肠梗阻，它会延缓患者出院时间直至他们能够耐受适当的口服水合和营养剂。其中严重病例可能还需使用鼻饲管，某些患者则可能在出院后才出现症状而需再次入院。

阿维莫泮已作为减少术后肠梗阻预防用药在经历腹部手术人群中进行了广泛研究，并获得FDA批准。对一系列前瞻性、随机、对照试验的合并分析结果显示，阿维莫泮能使接受开放性结肠切除术患者的胃肠道功能恢复时间缩减18h，同时他们的住院时间显著缩短，因术后肠梗阻而再次住院比例也从12％下降到7％。这些数据证实，阿维莫泮用于经历选择性开放性结肠切除术人群有益。阿维莫泮还将随后进行Ⅳ期临床试验，后者可能会纳入被Ⅲ期研究所排除的那些接受回肠或结肠造口术以及经历全结肠或直肠切除术患者。

在阿维莫泮研究与开发的同时，以微创手术方法完成结肠切除术的技术也在过去10年间得到了持续推广，且目前可能已占近1／3的比例。腹腔镜法结肠切除术已被确认在肿瘤学上安全，同时临床显示能够减少术后患者1—2d的住院时间。不过，即使有这些改善，仍有约10％的行腹腔镜法结肠切除术患者的胃肠道功能恢复相对迟缓，另有近10％的患者会因晚发症状而需再次入院。考虑到上述发现与接受开放性手术情况相似，所以推测阿维莫泮也可能对行腹腔镜法结肠切除术患者有益。鉴于腹腔镜法结肠切除术普及迅速，接受此类手术患者能否自阿维莫泮治疗获益应尽快明确，相关Ⅳ期试验正在计划之中。

总之，多项研究已证实阿维莫泮在加快开放性部分结肠切除术后患者胃肠道功能恢复方面的疗效和安全性。但阿维莫泮还需进行更多研究，以帮助判断能自该药治疗获得最大益处的亚组患者以及其它可能从该药治疗获益的潜在人群。

6市场潜力

术后肠梗阻影响到许多行肠切除术后患者，它除导致身体不适外，还会因使患者住院时间延长而加大医疗卫生费用支出。阿维莫泮作为一个外周选择性μ-阿片受体拮抗剂，2008年5月获得FDA批准，成为迄今全球范围内获准上市的第一个术后肠梗阻特异性治疗药物。但因最有可能获得治疗益处的特定患者人群还未明确，故阿维莫泮的市场潜力目前尚难估计。阿维莫泮现在仅被允许在院短期使用。在此前提下，分析家们预测，阿维莫泮未来的最高年销售额为2亿美元。须指出的是，由于另一选择性外周作用μ-阿片受体拮抗剂溴甲纳酮(methylnaltrexone bro-mide)已在Ⅲ期试验中显示缓解术后肠梗阻无效，阿维莫泮是近期内没有潜在市场竞争药物，这为其进行更多研究以最终确立临床地位提供了宝贵的时空条件。

(马培奇编译)