浅析抗肿瘤药物靶向性药物脂质体的发展

杨惠娟

[关键词] 抗肿瘤药物;脂质体;发展

[中图分类号] R979.1[文献标识码] A[文章编号] 1004-8650(2009)12-214-02

化疗作为某些肿瘤的主要治疗手段和多数肿瘤的辅助治疗方法已经取得长足的进展,但是许多有效的化疗药物因为毒副作用大,易损害正常的组织和细胞,严重限制了其在肿瘤治疗中的应用[1]。而脂质体剂型的出现,在抗肿瘤药物的研究中具有划时代的意义。在脂质体的抗肿瘤药物制剂方面有很多科学家进行了广泛的研究,取得了很多成绩。

1脂质体研究进展

1.1脂质体制剂是将药物包封于类脂质双分子层中的一种超微型球状载体制剂, 具有以下优点[2]: ①这种载体能保护被包裹药物并能有效地控制药物释放;②通过改变脂质体大小和电荷,可以控制药物在组织内的分布与在血液中的清除率;③可用单克隆抗体等配体修饰脂质体,使其定向作用于病变部位即药物导弹;④脂质体进入人体内后主要被网状内皮系统吞噬,能激活机体的自身免疫功能,并使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中累积,从而提高治疗指数,减少治疗剂量和降低毒性;⑤脂质体本身对人体无毒性和免疫抑制作用。

1.2为提高抗肿瘤脂质体药物的靶向性,近年来开发了新型脂质体药物,如隐形脂质体、热敏脂质体、敏感型脂质体等。众所周知,传统脂质体在体内很容易被免疫系统识别和吞噬,可能还没有到达靶区,就已经被机体清除掉了。隐形脂质体技术,指的是使脂质体表面覆盖着一层聚乙二醇凝胶,它可以成功地避免免疫系统的吞噬和破坏并且,若长循环脂质体的粒径小于它可以有效地穿透肿瘤区的血管,富集于肿瘤区,这样就改变了药物在体内的分布,降低了毒性。现在已成功开发了多柔比星脂质体注射液。与普通多柔比星制剂相比,清除率减少,分布容积减少,而肿瘤部位的药物浓度却增加了一倍[3]。主要用于治疗复发性卵巢癌和获得性免疫缺陷综合征相关的卡波氏肉瘤。另外,阿霉素热敏脂质体现已进人临床期。

2抗癌药物脂质体的应用

2.1脂质体作为抗肿瘤药物载体具有能增加与肿瘤细胞的亲和力,克服耐药性,增加药物对肿瘤细胞的摄取量,降低用药剂量,提高疗效,降低毒副作用的特点[4]。由于肿瘤细胞中含有比正常细胞较高浓度的磷酸酶及酰胺酶,因此如将抗癌药物包制成脂质体,不仅由于酶解使药物容易释出,而且亦可促使药物在肿瘤细胞部位特异地蓄积。脂质体还可以用作阿糖胞苷的缓释和控释系统,由于脂质体或已吞噬载有脂质体药物的巨噬细胞不断地释放药物,从而延长了药物在血中保持有效治疗作用浓度的时间。另外,放射菌素D、多粘菌素D、柔红霉素、氨甲蝶呤、顺铂等均可制成脂质体,从而降低药物的毒性,提高抗肿瘤活性[6]。

2.2鉴于脂质体本身特异性不强,要使其分布到特异性靶器官,就需在脂质体双层上挂上修饰剂,制成免疫脂质体。Pardridge报道[6],将柔红霉素包裹在PEG化的免疫脂质体内;静注后随着时间的推移,脑的分布容积增大,24 小时后超过200μl/g,这样药物剂量就可以增加。柔红霉素的免疫脂质体生物活性物质,如多肽、ATP、酶等宜用逆向蒸发法制得脑硫脂脂质体。脑硫脂不但增强了脂质体的稳定性,而且还改变了体内分布,在CNS 中分布广泛,下丘脑、脑干、纹状体、脊髓中均有较多分布。近年来,有报道可以利用叶酸受体等共轭修饰阿霉素脂质体提高其针对胶质瘤细胞治疗的靶向性。

3小结与展望

抗肿瘤药物的脂质体制剂是很有发展前景的治疗系统,由于它对肿瘤组织具有靶向性和缓释性,在肿瘤组织能保持较高的药物浓度,持续作用时间长,全身吸收药量较少,减少了抗肿瘤药物的副作用,显示了其特有的优越性。发展脂质体作为长循环平台,开发新的、在肿瘤局部高浓度聚集药物的各种脂质体制剂,尤其是脂质体多种新型制剂将是改进抗肿瘤药物的新趋向。

参考文献:

[1] 潘启超.抗癌新药-拓扑异构酶I 抑制剂[J].中国新药杂志,1998,7(1):6-11.

[2] 郑国强.肿瘤细胞对DNA 拓扑异构酶II 抑制剂Vp216 耐药机制研究进展[J].国外医学·肿瘤学分册,1995,22(6):334-336.

[3] Bader P,Schilling F,Schlaud M,etal.Expression analysis of multidrug resistance associated genes in neuroblastomas[J].Oncol Rep,1999,6(5):1143-1146.

[4] 国家药典委员会.中国药典(二部)[S].北京:化学工业出版社,2005:附录74.

[5] 胡英.阳离子膜融合脂质体的细胞转染机制及其保护作用[J].中国药学杂志, 2004,39(12):944-946.

(收稿日期2009-09-12)