浅析酒精性肝病的糖代谢异常

劳美铃 郎江明

【关键词】 酒精性肝病;糖代谢异常;综述

[中图分类号] R575.5[文献标识码] A[文章编号] 1004-8650(2009)12-201-02

酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD)是由于长期大量饮酒导致的中毒性肝损害,包括轻症ALD(mild alcoholic injury,MAI)、酒精性脂肪肝(alcoholic fatty liver,AFL)、酒精性肝炎(alcoholic hepatitis,AH)、酒精性肝纤维化(alcoholic hepatic fibrosis,AHF)和酒精性肝硬化(alcoholic cirrhosis,AC)5种类型。随着我国经济的发展、人们生活方式的转变及饮食结构的西化,ALD在我国有逐渐增多的趋势,目前已成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病【1】。

发病现状

厉有名【2】等在2007年第二次对浙江地区近两万成人人群的酒精性肝病进行了流行病学调查,调查发现嗜酒者的酒精性肝病累积发病率为49.42%,酒精性肝病的发病与饮食习惯和职业等相关,以强体力劳动嗜酒者的酒精性肝病的患病率最高,城市的酒精性肝病以酒精性脂肪肝为主。而相关研究报道了肝病引起糖尿病的发生率,丙型肝炎明显高于乙型肝炎和酒精性肝病。原因考虑可能与丙型肝炎病毒对胰腺组织的免疫损害及对肝细胞的侵袭性较乙型肝炎病毒和酒精严重有关【3】。肝硬化并发肝源性糖尿病发生率为12.18% , 其中酒精性肝硬化为14.10% ,乙肝肝硬化为9.42% , 丙肝肝硬化为23.53% , 其它原因肝硬化为4.76%【4】。Dam.Larsen对170 例非酒精性脂肪肝患者(NAFL)和247例酒精性脂肪肝患者(AFL)分别平均随访19.9年和12.8年,结果NAFL组仅1例(0.6% )发展为肝硬化,而AFL组则有54例(22%)发展为肝硬化【5】。

2发病机理

长期大量饮酒,对肝脏的损害非常严重。乙醇进入人体后在肠道吸收,通过血液运送到肝脏。乙醇被乙醇脱氢酶氧化为乙醛,再由乙醛脱氢酶氧化为乙酸。这些反应使还原型辅酶I和辅酶I(NADH和NAD)形成增多,NADH/NAD比例增加,这一过程改变了细胞的氧化还原状态,肝内氧化还原状态异常,以及乙醛毒性导致肝脏代谢紊乱【6】。魏秀俊【7】等认为大多数ALD病人糖耐量降低,存在高胰岛素血症及胰岛素抵抗,其机理可能为: ①酒精造成广泛的肝胆组织损伤, 将葡萄糖转变为肝糖原的功能减弱, 造成餐后1～2h内血糖升高,刺激胰岛素分泌; 同时对胰岛素的灭活功能削弱, 使胰岛素血浓度进一步升高, 造成高胰岛素血症。②酗酒病人长期饮食不节, 极易发生脂质代谢紊乱, 从而刺激脂蛋白脂肪酶, 对抗胰岛素。加之乙醇长期积蓄损伤胰腺、垂体等内分泌器官, 造成内分泌紊乱, 形成酗酒病人的内因性胰岛素抵抗。

3糖代谢异常变化过程

3.1轻症ALD

赵洪川等【8】对136例酒精性肝病患者随访6年后结果表明个体对酒精的耐受有较大差异,轻症ALD的预后较好,并未发生糖代谢紊乱情况。

3.2酒精性脂肪肝

脂肪肝并不是一种独立疾病,实为体内代谢紊乱的表现之一,尤其与糖,脂代谢有关。雷静月【9】等研究认为当肝细胞脂肪变后葡萄糖激酶和糖原合成酶的活性降低,影响葡萄糖的磷酸化和糖原合成,三羧酸循环酶的活性也低下,分别影响葡萄糖的利用和转化;脂肪肝时血中游离脂肪酸(FFA)升高,FFA有很强的细胞毒作用,可损害细胞膜、线粒体和溶酶体膜;还能促进胰岛细胞增长,分泌胰岛素,并能抑制胰岛素的信号传导;结果使胰岛素浓度升高,但却未使血糖浓度下降,呈现高胰岛素和高血糖同时伴行。王晓茜【10】等研究认为在酒精性脂肪肝的发病机制中,氧化应激和脂质过氧化是肝细胞所受的第二次打击,由于胰岛素抵抗的存在, 促进了脂肪酸的氧化, 导致氧化应激, 使受损的肝细胞对氧化应激形成的二次打击更加敏感, 脂肪肝进一步加重。可见, 在酒精性脂肪肝疾病发展的过程中,也同样出现了胰岛素诱导下的糖、脂代谢的紊乱, 继而也发生了胰岛素抵抗加重氧化应激以及脂质过氧化。

3.3酒精性肝炎

王莹【11】分析60例肝炎合并糖尿病患者的发病机理时认为:①肝炎病毒直接或间接通过免疫反应或毒物(如酒精) 可同时损害肝脏和胰岛β细胞。②营养障碍使胰岛β细胞变性。③不当饮食与药物作用。高糖饮食和静脉输注大量葡萄糖, 过度刺激胰岛β细胞使其负担加重, 以致衰竭;长期用皮质类固醇激素, 刺激胰岛β细胞, 促进糖异生;噻嗪类利尿剂可抑制周围组织利用葡萄糖, 引起低钾, 造成胰岛β细胞变性等。赵洪川【8】等研究表明当发生酒精性肝炎时患者预后不佳,易致糖耐量减低,最终合并糖尿病;ALD合并HBV/HCV 感染者预后不良,易走向肝硬化失代偿期及合并肝癌,但感染对纤维化的促进差异不大。当患者已发展为中重度AH或AF阶段,即使戒酒,仍然会向AC方向发展。

3.4酒精性肝纤维化及肝硬化

继发于肝实质损害的糖尿病称之为肝源性糖尿病,而肝源性DM多发于肝硬化患者,且以肝功能损害较重者为主。患者肝脏摄取葡萄糖、储备、合成糖原、调节血糖及灭活的能力均减退,肝功能损害越重,肝细胞的胰岛素受体数目及亲和力降低越明显,胰岛素外周效应减弱越明显,且其血浆胰高血糖素、生长激素及游离脂肪酸等胰岛素拮抗物质水平升高越明显,胰岛素抵抗越明显。胰岛β细胞需相应增加足够的分泌来补偿胰岛素抵抗,长期的胰岛β细胞功能代偿增加而导致其最终功能衰竭而发展为肝源性DM。肝源性DM的发生仍似原发性DM可能需经历IGT至DM的过程。有研究表明肝硬化合并肝源性DM的发生是胰岛素抵抗及胰岛素分泌进行性损害的共同结果【12】。

4糖代谢异常的特点

任金华【13】等研究提示肝病患者胰岛β细胞储备功能减退比较常见, 有些急性肝炎虽糖耐量曲线正常但胰岛素释放曲线已见下降, 无论是早期时相还是迟发时相均低于正常人。雷静月【9】等收集89例临床病例,研究报道得脂肪肝组患者的空腹血糖比正常对照组显著增高,不同程度的脂肪肝患者之间空腹血糖水平差异无显著性;而胰岛素水平在不同程度脂肪肝患者中都显著高于正常对照组而且与疾病程度呈正相关。Qi-Kui Chen【14】等将酒精性脂肪性肝病(AFLD)AFLD 组与非酒精性脂肪性脂肪肝病(NAFLD)NAFLD 组相比,则发现血糖和血脂各项指标差异无统计学意义。王晶桐【15】等对15例肝硬化所致肝源性糖尿病研究得出其糖代谢异常特点:①OGTT血糖水平(空腹及服糖后两小时血糖)明显低于原发T2DM组,但两者出现血糖高峰的时间一致;②存在明显高胰岛素血症;③C肽分泌曲线正常;④胰岛素敏感性较原发T2DM患者好。⑤有3例肝硬化病人服糖后180min中出现低血糖,这可能与肝硬化病人对糖原的合成、分解能力降低,肝糖原储备能力减少有关。刘宝增【16】等通过临床观察86例肝硬化患者糖代谢情况,得出结论为空腹血糖基本正常,而餐后2小时血糖水平明显升高;肝硬化(肝炎后及酒精性)患者的胰岛β细胞分泌功能亢进,餐后2小时血浆胰岛素与C肽均升高,以餐后2小时血浆胰岛素值升高为著。张霞【17】等临床研究报导肝炎伴肝源性DM者其β细胞仍有一定的胰岛素分泌能力,部分患者随肝功能的恢复其DM可以恢复。Perseghin G等报道指出肝硬化伴肝源性DM多数为不可逆的,且患者预后不良,部分患者有待肝移植后DM可能会逆转【18】。

5影响因素

Qi-Kui Chen【14】等对广州地区413例脂肪肝患者的临床特征及相关危险因素进行回顾性病例-对照分析中得出结论:空腹血糖的升高、2型糖尿病、酒精滥用程度等均与脂肪肝呈正相关关系,而且是脂肪肝的独立危险因素。陈莹【19】等研究发现肝炎和酒精都可能是引起糖代谢紊乱的因素,二者糖代谢紊乱的程度无显著性差异。侯春兰【20】等观察得酒精性肝硬化患者血胰岛素高于对照组和其他酒精性肝病患者(P < 0. 05),提示胰岛素抵抗现象随酒精性肝损伤的加重明显增加。戚丽【21】等研究发现肝炎后肝硬化比酒精性肝硬化的胰岛素抵抗水平更严重,作者认为因两者造成肝细胞损伤的生物学机制不相同,从而引起胰岛素抵抗的机制和程度亦可能有所不同,需要进一步的研究去论证。

6总结

我国酒精性肝病患病率呈逐年增高趋势,酒精造成的肝损害导致糖代谢紊乱,甚至发展为糖尿病,严重延缓且加重了疾病病情,带给人们以身心及生活经济上的负担。临床上对酒精性肝病导致的糖代谢异常缺乏系统且有针对性的认识。治疗上不能只重视原发肝脏疾病的治疗而忽视合理的血糖控制在整个疾病治疗过程中的作用,需兼顾肝脏损害及糖代谢异常两方面;而另一方面,对于肝病引起的糖代谢异常与原发糖尿病进行鉴别对临床的治疗意义不大,临床医师需重点明确乙型肝炎及乙型肝炎后肝硬化患者是否伴有IGT或DM,并予相应治疗以改善其预后或为肝移植做准备。本文作相关综述,为其基础研究、临床认识及指导临床治疗提供理论依据。

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(收稿日期2009-10-12)