注射用喷昔洛韦冻干粉针剂质量研究

喷昔洛韦在用药剂型上一直有着较大的局限性。国内外只有外用霜剂和乳膏剂两种剂型。而这些剂型用于重症患者(如重症带状疱疹患者、疱疹病毒深部感染如疱疹性脑炎、肺炎等)以及免疫功能低下患者都容易产生严重的并发症(如肿瘤、白血病、艾滋病患者并发疱疹病毒感染等),但用注射给药方式更有利于快速控制病情。

1仪器与试药

1.1仪器药物配液罐(上海日泰工程科技有限公司),DGS8灌装机(长沙楚天科技有限公司),Lyo-18(CIP)冻干机(上海东富龙科技有限公司),T6型紫外分光光度计(北京普析通用仪器有限公司),PH计(上海精密科学仪器有限公司),Agilent1200高效液相色谱仪。AE240电子分析天平(1/100000)

1.2试药喷昔洛韦(常州康丽制药有限公司),右旋糖酐(上海华茂制药有限公司),喷昔洛韦对照品(中国药品生物制品检定所;供含量测定用,对照品含量为 99.3%),氢氧化钠(湖南尔康制药有限公司),药用活性炭(上海活性炭厂有限公司)

2方法与结果

2.1处方质量研究:

喷昔洛韦与阿昔洛韦一样,水中溶解度较小,我们参照注射用阿昔洛韦工艺,将喷昔洛韦转为钠盐,加入合适的赋形剂,灌装,冷冻干燥。

2.2质量控制方法研究

按照处方工艺,将喷昔洛韦制成钠盐,然后加入赋形剂低分子右旋糖苷,经低温冷冻制成。

2.2.1 标准溶液的配制

取喷昔洛韦对照品约50mg,精密称定,置50ml容量瓶中,加水溶解并定量稀释至刻度,精密吸取1ml,置100ml容量瓶中,加水稀释至刻度,摇匀作为对照品溶液。2.2.2 标准曲线的制备

精密称取喷昔洛韦对照品50mg,置50ml容量瓶中,加水溶解并定容得1.0mg/ml溶液,各精密量取该溶液1.0、2.0、3.0 、4.0、5.0ml,分别置100ml容量瓶中,用水稀释至刻度,以水为空白对照,在253nm波长处测定吸收度,以吸收度对浓度进行回归计算,得回归方程:Y=0.0444+0.05114x,r=0.9996,结果表明:喷昔洛韦在水中溶解后,浓度在10.0μg～50μg/ml范围内,浓度与吸收度呈现良好的线性关系。

2.2.3样品溶液的含量测定

取装量差异项下的内容物,精密称定适量(约相当于喷昔洛韦0.25g),置250ml容量瓶中,加水200ml溶解后,加稀盐酸1ml,加水稀释至刻度,摇匀,精密量取1ml至100ml容量瓶中,加水至刻度,摇匀,照紫外-分光光度法,在253nm波长处测定吸收度。另精密称取喷昔洛韦对照品,加水溶解并定量稀释成每1ml中约含10μg的溶液,同法测定,计算,即得。测定结果如表2:

2.2.4 精密度试验

取同批对照品溶液,重复测定5次,结果RSD=0.20%。精密度良好。

2.2.5 回收率试验

取已知含量的喷昔洛韦供试品(约相当于喷昔洛韦0.25g),精密称定(共5份),按样品溶液的配制方法制备供试液,按样品测定方法测定,计算回收率。结果,平均加样回收率为99.34%。RSD=0.31%(n=5)。

2.2.6重复性试验

取同一批次供试品5份,分别按样品溶液配制方法操作、测定、计算喷昔洛韦含量,得平均值X=66.10%,RSD=0.20%

2.2.7 药液稳定性试验

取同一批供试品溶液,分别在不同时间测定,结果表明,供试品在 6h内稳定。

2.2.8 有关物质检查

取本品1瓶,加水200ml溶解,加入1ml稀盐酸,再用流动相稀释制成每1ml中含0.2mg的供试品溶液和每1ml中含2μg的对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定,用十八烷基硅烷健合硅胶为填充剂,甲醇-0.02mol/l磷酸二氢钾溶液(1:9)为流动相,检测波长为253nm,理论板数按喷昔洛韦峰计算应不低于2500,喷昔洛韦与其相邻杂质峰的分离度不小于1.5。取对照溶液20μl注入液相色谱仪,调整检测器灵敏度,使主成分峰高为满量程20～25%,再精密取供试品溶液20μl,注入液相色谱仪,记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液的色谱图中如显杂质峰,量取各杂质峰面积总和,不得大于对照溶液的主峰面积(1.0%)。三批样品检测结果如表3:

结果符合规定

有关物质图谱:

1主药喷昔洛韦主峰2 有关物质峰

2.2.9 药品稳定性试验

3讨论

3.1赋形剂为低分子右旋糖苷与甘露醇比较,使用低分子右旋糖苷为佳,产品的外观最理想。

3.2加入有机溶媒和某些表面活性剂对喷昔洛韦溶解度的增加不显著,而在碱性条件下喷昔洛韦溶解度有较大提高,因此制备工艺中加入氢氧化钠,使其成钠盐后呈较强的碱性。

3.3从药品稳定性考察来看,随着药品放置时间的延长,有关物质增加,含量有所下降,PH有明显下降,可能与其强碱性对空气中二氧化碳摄取有关。

3.4本文确立了注射用喷昔洛韦质量标准及方法,可保证质量安全可靠,也可为其他制剂质量标准确立提供参考。

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(收稿日期2009-11-18)