难治病的曙光

本刊记者周石

"基因搭桥"、"分子搭桥",为解决冠状动脉术后的再狭窄难题带来希望;引起猝死的马凡氏综合征,基因诊断可早在症状出现前就确诊,甚至出生前就能发现,及早治疗……近日创刊的《分子心脏病学杂志》,用确凿的科学语言将这些信息报告给医学同仁。为了让众多渴望彻底治愈顽症的患者及亲友分享这一喜讯,记者走访了该杂志总编、北京阜外心血管病医院分子医学中心主任惠汝太。

正值壮年的惠汝太博士可谓分子医学领域的佼佼者,著有多部专著,如今他所领导的中德分子医学研究室己发现182个新基因,并围绕心血管病进行攻关。为了普及分子医学知识,他在百忙中不厌其详地做了如下讲解---

基因的发现,推出分子医学

本世纪自然科学一项最伟大的成果就是对遗传物质---基因的发现,从此把医学的视角推进到细胞水平和分子水平,开启了分子医学新篇章。

"基因"是19世纪遗传学者孟德尔分析豌豆杂交实验结果提出的科学推断。他认为生物体内有决定遗传规律的因子,取名为"基因"。后人的研究陆续发现了细胞核中的染色体、DNA双螺旋结构链,并最终找到遗传物质的基本单位---基因。

顾名思义,染色体是在细胞核中经染色发现的物质。在电子显微镜下,可见到人细胞核中共有23对棒状染色体。进一步研究发现,每条染色体上有2条去氧核糖核酸(DNA)链,像麻花那样缠绕在一起,称为双螺旋结构。一条DNA展开后可达好几米长,经过旋绕却可存在于不到半毫米长的染色体上;而在DNA复制时,它们又要飞速分开,一分钟解开36万个圈!可见大自然之神奇! 每条DNA链上串有500至2000个核苷分子。每个分子都由戌糖、磷酸和碱基组成。这里的碱基有4种,按其英文名字头简称A、T、G、C。它们的排列组合如同魔方可以千变万化;又如构成电报密码的复杂的信息语言。每个基因由成百上千个碱基排列组合而成。

这4种碱基的特性是两两互补配对,即A与T相配;

G与C相配。两条DNA双螺旋链的等位碱基就是这样一一对应的。复制时,两条DNA链分开分别做碱基模板,与核酸环境中的游离碱基一一相配,组成新的DNA碱基链,就如同凹模、凸模彼此印刻。这种碱基的自我复制,保障了基因在生物体发育繁衍过程中绵绵不绝。又是凭藉碱基的配对和排列组合,遗传信息经过" 转录"、"翻译"等复杂的生化过程,最终变为合成蛋白( 多肽)和酶的指令。基因在细胞核的"帷幄"之中,控制着机体的形成和变化。

分子生物学和分子遗传学的迅猛发展,使人类对生物体本质的研究越来越深入,但远未揭开全部谜底。人的每个细胞核中都有5～10万个基因,其中己知其结构的仅有2000多个;能准确知道其功能的更少。而对复杂的基因调控了解得更是寥寥无几。因此,建在此基础上的分于医学仅微露曙光。成也基因败也基困即将完成的人类基因组计划,将给人体勾勒出一幅完整的说明书:人的高矮、美丑,聪明还是愚笨,健康还是染病,长寿还是夭折,从生物学角度看,都与基因关系密切。基因是内因,环境因素是外因,外因通过内因起作用。

同样都吸烟,为什么有人得肺癌,有人没得?这与人体一种多环芳羟活化酶有关,吸烟能激活这种酶引发癌症,没得肺癌的人可能是控制该酶的基因发生变异,使这种酶缺乏;或有此酶,但不易被激活。此外,人体还有抑制癌的基因,它的作用大小也与是否患癌有关。当然,在目前条件下,防癌最有效的措施还是建立卫生文明的生活方式。

基因是生物体的根基,稍有变化,引发的后果都是巨大的。一个基因有缺陷,即使是该基因上个别碱基的序列异常,都可能导致严重病症。被称为"分子病"的血红蛋白病,就是某个碱基错误导致合成蛋白的某一氨基酸错误造成的。

目前,己发现单基因遗传病数千种、多基因遗传病上百种。后者致病因素更复杂,相关致病基因有多个,控制着致病的不同方面、不同环节,再加上环境因素,又称为"多因子病"。如心脑血管病、癌症、糖尿病等慢性病、疑难病。这些病所以棘手难治,就因为有致病基因做

"后台",非分子医学不足以从根本上解决这类疾病。

高脂血症,人们通常认为是吃油多造成的。近年研究发现,这种病症与遗传缺陷有关。其中,有的是肝细胞膜低密度脂蛋白受体功能障碍,影响了血脂的代谢。采用该受体基因转移治疗,有望从根本上解决其脂质代谢异常。

成也基因,败也基因。基因缺陷是致病因,只有针对基因缺陷的疗法才能去除病因。在疾病的转归中,基因的作用举足轻重,难怪它成为世界医学瞩目的最前沿。

基因治疗离我们有多远?

一项民意调查显示,虽然68%的人不了解基因试验的具体细节,但超过80%的人表示患病希望得到基因诊断和基因治疗。随着国民文化素质的提高,分子医学的社会需求必然迅速增长。

总的来看,基因治疗尚处于实验室和临床研究阶段。基因治疗即将有治疗意义的基因,通过载体转入患者体内,从而恢复或增强细胞的正常功能;阻止不利于健康的细胞活动;创建新的细胞功能。如"基因搭桥"、" 分子搭桥",即通过转基因使心肌细胞分泌血管内皮生长因子。国内实验研究发现,转入的新基因活力为l个月左右,它对预防冠脉搭桥后再狭窄,促进心肌打孔后新生血管和缺血区侧枝循环生成可望获满意效果。

美国FDA己批准200多种基因治疗技术试用于临床,远期疗效尚未尽人意,因为转入患者体内的基因存活超不过6个月。此外,人们还有一个担心,即转入的新基因加入到DNA碱基序列时,是否会引起基因突变。激活致癌基因,这也是分子医学研究要回答的问题之一。

基因治疗研究的又一个重点是载体:将新基因转移到患者体内,需有装载量大、安全无副作用的"运输工具",而目前常用的病毒质粒载体并非十分理想。

相对于基因治疗,基因诊断用于临床似乎更具现实性,但需要专门的探针、仪器、试剂和技术人员,国内仅上海、北京、长沙少数医院开展此项业务。《基因诊断学》已列为高等医学教育教材,临床将有更多医务人员掌握这项技术。

中国医科院阜外心血管病医院,开展了冠心病危险预测和高脂血症的基因诊断。只要抽几滴血,几周后即可获知您的血管紧张素基因、载脂蛋白E基因、4氢叶酸基因的类型,配合生化检查,即可预测您患冠心病的风险程度。这种追本溯源的信息无疑更可靠。同时,该院通过基因诊断指导降血脂药物治疗,设计个体化治疗方案。马凡氏综合征、先天性主动脉狭窄、心肌病、遗传性Q-T间期综合症,都是心血管系统的疑难病。

目前,一些发达国家已能通过基因检查,早于症状出现前作出诊断,为防治赢得时间,并可试用基因治疗。寻找致病或相关基因是分子医学的基础,在浩若繁星的基因组中筛查那摸不着、难看到的目标,极其艰+3巨!各国科学家为此夜以继日地奋斗着。中德分子医学研究室成立仅2年,就已发现原发性高血压的致病或相关基因可能在1号、17号染色体某个连锁区域,家族性混合型高脂血症的致病或相关基因,可能在1号染色体短臂21～23连锁区域。前途光明,道路曲折。预计今后5～10年,分于医学将迅猛发展,基因治疗会有突破。到那时,许多陷入绝望中的患者,将惊喜地睁开双眸庆贺新生!(本栏目责任编辑:魏兰新)