仿制药数据风波背后

AI制图/田昊

春节前发生的仿制药数据风波有了最新进展。近日，《中国新闻周刊》查阅国家药监局药品评审中心官网发现，一度无法下载的仿制药相关数据重新上线。

自上海多位医生提出“麻药不睡、泻药不泻”后，围绕国产仿制药疗效的最近一次质疑指向了一致性评价，这是国际上通用的确认一款仿制药是否能替代原研药的关键“门槛”，而只有通过了一致性评价的仿制药才能进入国家集采。

一致性评价中，最重要的金标准是生物等效性（BE）试验，即评估两种药物（通常是仿制药与原研药）在人体内的药代动力学表现是否相似，以确保仿制药的安全性和有效性与原研药一致。1月24日，丁香园前主编夏志敏等人在社交平台上质疑，三款仿制药生物等效性试验部分数据高度雷同，“甚至小数点后两位完全一致”。

“这种情况几乎不可能出现，就像一场考试中，大家的答案都一模一样，甚至连作文都雷同的概率一样低。”已在医药行业从业20年的赵霖对《中国新闻周刊》说。在他看来，若出现这种问题，只有两种可能：一是资料整理时两家不同公司的数据被误传为一份；二是某些企业可能购买数据或直接抄袭他人试验结果。

国家药监局当日做出公开回应：“经核实，系在2019年和2021年公开相关产品信息时，由于编辑错误导致。”此次事件虽已落幕，但多位受访专家指出，部分公众对国产仿制药疗效与质量的疑虑没有得到彻底消除。这种疑虑背后，反映出国产仿制药长期存在的监管难题，以及国家药品集采制度当下面临的挑战。

“一丁点造假，就会影响社会的用药安全”

国内从2015年开始推进药品审评审批制度改革。实际上，中国的一致性评价方法与技术要求目前已与国际接轨，采纳了国际人用药品注册技术协调会（ICH）的相关指导原则。

多位专家指出，单从文件上看，我国在一致性评价上的规定和要求“比很多国家都要严格”，但在执行层面，有时效果不如预期，规定与现实之间，存在着某种割裂。

按照评审流程，仿制药企业提交一致性评价申请后，国家药监局药品核查中心会首先核查数据的真实性、完整性与可靠性，再由国家药监局药品审评中心结合这些数据进行技术审评，确保仿制药在吸收速度和程度上与原研药无显著差异，并形成技术审评意见，这份意见将对仿制药能否通过一致性评价（以下简称“过评”）起到关键作用。而最终的审评结果，则由国家药监局综合技术审评意见、现场检查结果等多方面因素作出。此外，由于成本原因，药监部门对生物等效性试验结果一般不会进行复核验证。

也就是说，数据核查是评判仿制药疗效与质量的第一步，但有专家发现，现实中，这一环节存在“一定可操作空间”。

一位熟悉一致性评价“套路”的医药行业人士对《中国新闻周刊》透露，数据核查的核心方法在于数据比对和人员访谈，关键在于检查记录是否符合逻辑，数据是否一致。“理论上来说，如果国家药监局的核查专家发现，企业提交的临床试验数据与医院提供的原始病例报告有任何不一致的地方，比如某个数据被修改了，都应对数据的真实性存疑。”但实际上，核查中遇到这种情况，出于对临床试验复杂性与不可控性的种种考量，有时核查人员仍会“松手”。

临床试验涉及大量人工操作，每位参与者都有自身的利益诉求和压力，“数据是由人填报的，一旦有人存有私心，稍作修改，试验结果就可能发生根本性变化”。前述医药行业人士强调，许多数据篡改可能隐蔽性较强，非专业人士难以察觉。

例如，一项包含60个病例的临床试验中，如果发现其中2个病例的数据质量较差，试验人员便可能有意剔除或修改，以优化整体数据表现，导致数据失真。“对试验人员而言，想要这么做并不难。想发现这一问题，需依赖判定者的经验与专业能力。”在他看来，统计学上的微小调整可能引发显著的杠杆效应，甚至完全改变结论。他建议，国家虽出台了一定的核查标准，但还不够细化，应进一步强化数据核查。

多位专家指出，当前国家针对数据造假的实际惩罚力度还需进一步加强。实际上，影响深远的2015年“722药品核查风暴”后，国家出台了一系列临床试验数据自查核查标准和政策，比如不能编造或修改受试者信息、数据库与原始数据要保持一致等。

在国家药监局药品审评中心工作过20年的张星一告诉《中国新闻周刊》，数据造假方面，近年来随着监管趋严，发生的概率较低，但仍不能完全排除个别企业铤而走险的情况。他强调，如果国家药监局在审评过程中发现药企提供的数据有问题，将被视为一票否决的最严重的违规行为。一方面，审评会立刻暂停；另一方面，药监部门会派专门飞检团队对其深入调查。

一致性评价过程中，有的是企业自己组织生物等效性试验，更常见的情况是由企业委托第三方机构，即合同研究组织（CRO）来进行药物的临床试验、数据收集和分析工作。蔡绪柳是第三方稽查公司经纬传奇创始人，该公司主要负责对各种临床试验项目进行稽查。蔡绪柳对《中国新闻周刊》说，近年来，一些药企会要求CRO保证试验结果能“过评”，也就是“包过”，这种压力下，CRO为了拿到和交付项目，可能会倾向于通过数据造假来达成甲方的要求，“比如，如果真实数据不太理想，就会抄其他同类药物试验的数据，这样表面看起来也相对科学”。

蔡绪柳还指出，临床试验专业人才匮乏也会影响试验数据的准确性与可靠性。经过十几年对数百家医院的大样本稽查，他估算过，中国478万多执业医生中，实际在做药物临床试验工作的医生只有20万左右，每位医生真正花在临床试验上的时间“可能不到5％”。实际上，绝大多数临床试验，包括生物等效性试验，主要依靠临床监查员、临床协调员来操作，这些人在专业性上和医生相比差距很大，他们中多数并不具备医学知识。

在蔡绪柳看来，不管对创新药还是仿制药而言，临床试验数据都是“一件最大的事儿”，是验证药物有效性、安全性的金标准，也是医药行业的根基，“只要有一丁点造假，就会严重地影响到整个社会的用药安全”。

针对部分公众对仿制药数据问题的质疑，多位专家建议，国家药监局不应仅仅用“编辑错误”来回应，最好能进一步公开这些仿制药生物等效性试验的原始临床数据，“药监平台上过评药物的原始数据一般可以保存五年，这样所有问题公众就一目了然”。

2月9日，国家医保部门、药监部门有关人员接受采访时说，要进一步督促中选药企向社会主动公开药品质量数据。一位参与过国家药监局相关工作的临床试验专家对《中国新闻周刊》透露，近期，国家药监局正在研究起草关于临床试验数据管理和统计分析的相关现场检查规范，用于未来加强监管。

上海医药临床研究中心原副主任许俊才强调，我国目前在药物监管体系建设和数据透明度上均存在不足。对于企业而言，要有质量意识，并确保所有数据的真实性。“如果不能做到这一点，再多的研究和支持也是空洞的。”

“过评热”背后

“大多数没有做过BE研究的人以为一致性评价很简单，这其实是中国仿制药领域最常见的误解。”许俊才对《中国新闻周刊》强调。

在他看来，仿制出一个能与原研药一样的制剂，其技术过程要求非常高，即使制剂技术过关了，要通过BE试验达到等效是更不容易的任务，“因为人体试验难度大、更复杂”。20世纪末，许俊才曾在印度的南新制药公司工作，他回忆，当时其公司仿制某款药物，通常要做多次BE试验，有时分别在几个国家做，合格后，才确定生产工艺和处方。实际上，仿制一个高标准的原研药，需要耗费巨大的成本，BE试验仅仅是其中一部分。

过去，中国不要求仿制药在上市前必须通过与原研药对标的一致性评价。2013年起，国内启动存量仿制药的一致性评价改革。近年来，仿制药过评开始明显加速。

根据国家药监局发布的《2023年度药品审评报告》，2017—2023年，我国通过一致性评价的仿制药品种数量呈现波动上升趋势，从2017年的17件增加至2023年的915件。截至2023年底，国内通过一致性评价的品种已累计超过8000个批准文号，涉及企业超过1000家。

早在2016年，国家药监局就发布针对仿制药的规定，自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在三年内完成一致性评价。到2023年，国家药监局药品审评中心在《仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（征求意见稿）》中再次重申了“三年过评期限”，且明确逾期未完成过评的，除临床必需、市场短缺品种外，不再受理一致性评价申请。

与此同时，必须过评才能进集采的规定，进一步加剧了药企对加速过评的焦虑。过去，仿制药企业更关注“谁是首仿”，现在更关注“谁先过评”。“CRO之间的竞争非常激烈，对药企来说，时间就是生命。”一位不愿具名的药品政策专家对《中国新闻周刊》说。

然而，“过评热”的背后也潜藏着隐忧。前述药品政策专家指出，部分仿制药企业为了通过一致性评价，在做BE试验时会尽可能贴近原研药所用的辅料及其整个工艺流程，一旦过评，一些药企出于利润考虑，可能会在实际生产中变更辅料和工艺。

多位专家指出，变更辅料是一个“非常大的风险点”，即使药物成分一致，辅料、生产工艺的不同都会影响到药物的质量与疗效。章琳在国内一家创新药企从事研究工作。她介绍，药物的辅料至关重要，特别是在低剂量药片的生产中。“假设一款仿制药的有效成分仅占1％，如果没有适当的辅料，大批量生产中，就难以使药品的有效成分均匀分布至每一粒药片，这是个技术活，需要精确的工艺控制。”她解释，一旦更换劣等辅料，可能会导致同一批次生产中，某些药片的有效成分含量过高，有些则过低，造成质量不稳定。

此外，辅料还在药物释放过程中发挥关键作用。章琳解释，有些药物可能给胃黏膜带来刺激，合适的辅料可以在药片表面形成一层保护膜，以避免药物释放时直接刺激胃部。“另外某些药物的水溶性较差，进入人体后溶解的速度较慢，辅料的改变，对于人体对药物的有效吸收和不良反应影响较大。”

秦宇是一所高校的药学院教授，他告诉《中国新闻周刊》，更换辅料在药品生产中比较常见。变更辅料后，一般不要求药企重新做BE试验，除非是重大的变更，但企业通常会尽量避免这一情况，因为通常需要投入上百万元。“已经通过一致性评价的仿制药品中，有多少家企业申请变更了处方工艺，虽然能在国家药监局官网上查到对应信息，但目前缺乏一个明确的统计口径对外公布。”

此前，上海多位三甲医院医生在《关于在药品集采背景下如何能够用到疗效好的药物的提案》中也提到了这一现象。提案指出，一些医药界人士反映，部分企业将通过一致性评价的药品辅料更换为价格更低的辅料，报给省级药监局备案即可，且不需要重新做BE试验。

实际上，我国的药品生产和流通实行属地化监管，辅料、工艺变更的管理权限主要在地方药监部门。而药企一般都是地方的纳税大户，所以当它们申请变更时，当地政府大都会“通过”。“很多药企和当地的政府关系都是非常好的，从批地到各种优惠政策，药企总能拿到各种审批文件。”曾先后在多家药企做过医药代表的王楠对《中国新闻周刊》说。

前述药品政策专家还注意到，国家当前在进一步强化将药物的监管权下放到地方，这引发了他对未来药品质量的更深层担忧。“一致性评价只对小批量的样品负责，不能代表药品的真实生产状况，这种过评的意义是有限的。”他说。

中国医药企业管理协会新药研发与注册专委会执行主任、同写意论坛发起人程增江也对《中国新闻周刊》表示，一致性评价在中国整体实施的时间尚短，涉及的品种众多。一致性评价启动之初，各企业都严格按照高标准进行评审。然而，最近几年，企业为了以最低价格中标国家集采，或在中标后维持生产，只能不断压缩成本。他担心，这种情况可能导致原辅料和工艺频繁变更，进而带来质量风险和疗效隐患。

许俊才指出，在中国，有的生产厂家把仿制药生产视为仿制“面包”一样容易，以为把原料和辅料一掺和就行了，根本没有真正关注药品内在的质量。

如何确保仿制药质量持续可靠？

王楠长期和一线医生接触频繁。她观察到，近几年，对一些通过了一致性评价的仿制药，临床医生也并不信任，医生有时自己会先观察一下临床上的反馈，如果在疗效和安全性上没有太大问题，“才敢放开去用”。

实际上，很多医生的反馈都是来自个体感受，不具有统计学意义。对此，国家医保部门、药监部门有关人员接受采访时建议，人们可以通过科学严谨的方法，对药物疗效进行更科学、公正、准确的评价。

张星一认为，临床反馈显示，真正造成药效区别的，往往是患者个体间的差异，“个体间的生理状态差异可能会导致20％乃至更高的吸收差异，这远远超过药典标准中药物本身的质量差异。这一现象在许多缓释片、控释片、肠溶片等制剂的临床实践中尤为明显”。

即使如此，多位专家指出，科学论证是一方面，更关键的是这些个体感受背后，反映出部分公众对仿制药的信任感缺失，该现象在近几年尤其凸显。

“患者找药的现象现在非常普遍，每天都有很多人来问我，你是医药代表，你知道这个药哪儿能买到吗？有些医生会直接给患者写一个条，告诉患者院内只有国产仿制药，对应的原研药药名是什么，建议自己去外面买。在哪儿能买到哪类原研药，已成为患者之间口口相传的关键情报。”王楠感慨。

如何重建这种信任感？一些受访专家指出，关键在于如何确保仿制药质量的持续可靠。

目前，对于过评后仿制药的监管，国内以飞检为主，监管部门会不定期对生产企业突击检查，重点关注药物质量、生产过程和企业的质量管理体系（GMP）。对于集采中选的仿制药，监管部门会进行中选企业检查和中选品种抽检两个“全覆盖”，覆盖的药企已达600多家。但在前述临床试验专家看来，飞检只能在药学层面进行检查，比如检测药品的性状、含量、溶出曲线等是否与原研药之间存在差异，但对医生与患者而言，更重要的是药物在真实世界中的有效性。

不良反应报告系统是一个有效的办法。在美国，仿制药占处方药总量比例也能达到90％，食品药品监督管理局（FDA）不仅进行抽检，并通过自愿报告的MedWatch平台收集仿制药的不良反应事件，还会要求仿制药企业定期提交安全性更新报告，特别是药品上市后的前几年，这些报告包括药品使用效果及任何新的安全信息。根据这些数据，FDA可以要求对药品添加新的警告。

此外，美国的仿制药有时还面临上市后再评估的处境，若有研究表明某药品在长期使用中发现了新的副作用或疗效问题，FDA会根据新的临床数据要求对药品进行额外的临床试验。若仿制药在上市后出现严重的安全问题，将被要求立即下架，惩罚相当严厉。

在中国，过去几年，仿制药因质量问题而被严惩的案例并不多见。据药监部门最新统计，过去几年，已经使用的前9批1600多个集采中选产品中，共有9款药品因质量风险被取消中选资格，相关企业均受到严肃处理。例如，第五批国家集采中选品种注射用更昔洛韦，由湖北科益药业生产，因不符合药品生产质量管理规范，被暂停生产销售。据了解，该问题由山东省药监局飞检时查出。

前述临床试验专家建议，有关部门可以考虑在全国范围内建立和完善统一的药品关键信息数据库，并结合各地医院的药品使用和治疗情况，建立基于区域健康医疗大数据的药品有效性和安全性数据库。这些真实世界数据将有助于监管部门更好地开展仿制药上市后评估，及时发现和处理药品质量问题。“相当于建立了一个更精准和高效的药物质量管理监测网络。”

在前述药品政策专家看来，“何谓真正的一致性评价？是企业不同批次的药物疗效始终如一地保持和原研药等效”。换言之，真正的药品质量应强调的是体系质量。在这一体系下所生产的每一片药片都是值得信任的，而要构建这样一套可持续的全过程药品质量控制体系，是相当昂贵的，既包括硬件的建设与维护，也涉及软件如管理人才的培养，“不是单纯地用原料和制剂的工业成本就可以衡量”。

在他看来，围绕一致性评价的种种挑战，背后有一个重要的逻辑前提：在国内以备案制为核心的药品监管体系下，药品的质量高度依赖企业的诚信自律。备案制改革原本是为了和国际监管体系接轨，以提高审批效率，但这一制度运行顺畅的先决条件是健全的法律与监管体系，尤其是有强有力的惩罚政策与较高的违法成本。

“而现在中国的问题是监管资源不够、监管能力不足，部分药企和CRO又缺乏足够的诚信自律，再加上集采低价竞争带来的压力，让一些企业在利润空间很有限的情况下采取投机行为，引发仿制药质量下滑。”他说。

实际上，集采低价竞争的压力下，一些仿制药企业为了进一步降低成本，不得不开始大幅裁员。在王楠看来，这会造成一种恶性循环。一方面，考虑到裁员风险，当前医药行业的求职者对进入仿制药企业的态度趋于谨慎，不利于仿制药企的未来发展，“很多药企现在招聘时都会注明，某产品几年内不会进集采”；另一方面，由于人才培养无法跟上，也可能进一步导致仿制药的质量下滑。

多位专家指出，目前，即便已进入集采，国内的仿制药企业整体上的生存状况仍然堪忧。业内流传着一句话：“不通过马上死，通过死得慢一些。”这是因为不通过审评，企业根本无法进入市场；即便进入了市场，利润空间也很低，难以覆盖研发和生产成本。在多位受访者看来，不能一味地采用单一的降价逻辑，把很多政府应承担的成本转移到药企身上，如果不进行制度优化，企业迟早不堪重负。

张星一表示，药品带量采购是中国制药工业发展到一定水平后的必然选择，同时也是医保资金效能优化管理的重要手段。在此过程中，个别企业或机构的违规行为需要严肃对待与惩处，但不能因此否定整个政策的合理性。未来随着制度的进一步完善，国内医药行业将在质量提升、成本控制与医患的合理选择之间找到更好平衡。

（文中赵霖、王楠、秦宇、章琳为化名）