基于低氧诱导因子1α通路探讨二甲双胍恩格列净片对超重/肥胖2型糖尿病患者胰岛素抵抗的作用

【摘要】目的 基于低氧诱导因子1α（HIF-1α）通路探讨二甲双胍恩格列净复方制剂对超重/肥胖的2型糖尿病（T2DM）患者胰岛素抵抗的影响，为临床提供参考。方法 选取2023年12月至2024年7月浙江省立同德医院收治的80例新发超重/肥胖的T2DM患者，按照随机数字表法分为对照组和观察组，各40例。对照组患者接受盐酸二甲双胍片口服治疗，观察组患者接受二甲双胍恩格列净片（I）口服治疗。比较两组患者BMI、腰围、腰臀比、空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、胰岛β细胞功能指数（HOMA-β）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、HIF-1α、瘦素（Leptin）、脂联素（APN）水平和不良反应发生情况。结果 治疗后，两组患者各项身体指标均降低，且观察组均更低（均Plt;0.05）。治疗后，两组患者各项血脂水平均改善，且观察组改善均更优（均Plt;0.05）。治疗后，两组患者各项血糖、胰岛功能水平均改善，且观察组改善均更优（均Plt;0.05）。治疗后，两组患者各项血浆指标水平均改善，且观察组改善均更优（均Plt;0.05）。两组患者不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（Pgt;0.05）。结论 二甲双胍恩格列净复方制剂可有效降低超重/肥胖T2DM患者的体质量，改善血糖、血脂水平，并可通过干预HIF-1α信号通路，改善患者胰岛素抵抗。

【关键词】低氧诱导因子1α；二甲双胍；恩格列净；超重/肥胖；2型糖尿病；胰岛素抵抗；血糖；血脂

【中图分类号】R587.1 【文献标识码】A 【文章编号】2096-2665.2025.05.0032.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2025.05.011

超重/肥胖的2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者病情进展更快，胰岛素抵抗更严重[1]。二甲双胍的治疗效果已被证实，但对于超重/肥胖型患者多数予以2种或以上药物联合治疗[2]。恩格列净作为钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，可加快葡萄糖排泄和能量消耗，减轻患者体质量，而二甲双胍恩格列净复方制剂同时具有双胍类和SGLT2抑制剂的药理作用，可同时发挥降糖和保护心血管作用，具有服用方便的优势[3]。有研究显示，糖尿病患者的低氧诱导因子-1α（HIF-1α）蛋白表达异常或功能受损，可能会导致抗凋亡分子的低表达，进而引发胰岛β细胞的凋亡，在糖尿病的发生与发展过程中有着重要意义[4]。基于此，本研究基于低氧诱导因子-1α（HIF-1α）通路探讨二甲双胍恩格列净复方制剂对超重/肥胖的T2DM患者胰岛素抵抗的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2023年12月至2024年7月浙江省立同德医院收治的80例新发超重/肥胖的T2DM患者，按照随机数字表法分为对照组和观察组，各40例。对照组：年龄20～73岁，平均年龄（58.77±11.24）岁；女性17例，男性23例。观察组：年龄22～79岁，平均年龄（59.26±11.41）岁；女性19例，男性21例。两组患者年龄、性别比较，差异均无统计学意义（均Pgt;0.05），组间可比。本研究经浙江省立同德医院医学伦理委员会批准，患者及其家属均签署知情同意书。纳入标准：⑴符合T2DM[5]的诊断标准；⑵BMI≥24 kg/m2；⑶年龄20～79岁。排除标准：⑴合并糖尿病急性并发症者；⑵合并其他严重疾病者；⑶对本研究使用药物过敏者；⑷妊娠期、哺乳期妇女；⑸继发性肥胖者；⑹入组前6个月内使用减肥药、调脂药物者。

1.2 治疗方法 两组患者均进行常规（饮食、运动指导）干预。对照组：口服盐酸二甲双胍片（中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023370，规格：0.5 g/片），0.5 g/次，2次/d，并依据血糖水平每周增加0.5 g，每天最大剂量为2.5 g。观察组：口服二甲双胍恩格列净片（Ⅰ）（杭州中美华东制药有限公司，国药准字H20213448，规格：每片含盐酸二甲双胍500 mg与恩格列净5 mg）治疗，1片/次，2次/d。两组患者均连续治疗12周。

1.3 观察指标 ⑴比较两组患者身体指标情况。于治疗前、治疗12周后测量两组患者体质量、腰围、臀围，计算BMI和腰臀比。BMI和=体质量（kg）/身高2（m）；腰臀比=腰围（cm）/臀围（cm）。⑵比较两组患者血脂水平。抽取患者2 mL空腹静脉血，使用离心机以3 500 r/min的转速离心10 min（离心半径：12 cm），取血清，以全自动生化分析仪（贝克曼库尔特，型号：DxC 500 AU）检测总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。治疗前、治疗12周后进行检测。⑶比较两组患者血糖、胰岛功能水平。抽取患者2 mL静脉血，糖化血红蛋白（HbA1c）使用免疫层析法检测，另采集患者静脉血2 mL，离心方式同⑵，取血清，空腹血糖（FBG）以葡萄糖氧化酶法检测；空腹胰岛素（FINS）以放射免疫法检测。计算胰岛β细胞功能指数（HOMA-β）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）。HOMA-β=（20×FINS）/（FBG－3.5）；HOMA-IR=（FBG×FINS）/22.5。治疗前后检测。⑷比较两组患者血浆指标水平。治疗前、治疗12周后采集患者静脉血2 mL，离心方式同⑵，HIF-1α、瘦素（Leptin）、脂联素（APN）均以酶联免疫吸附法检测。⑸比较两组患者不良反应发生情况。不良反应（腹胀+恶心呕吐）总发生率=各项不良反应发生例数之和/总例数×100%。

1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0软件进行数据处理。计量资料以（x）表示，行t检验；计数资料以[例（%）]表示，行χ2检验。以Plt;0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者身体指标情况比较 治疗后，两组患者BMI、腰围、腰臀比均降低，且观察组均更低，差异均有统计学意义（均Plt;0.05），见表1。

2.2 两组患者血脂水平比较 治疗后，两组患者TC、TG、LDL-C水平均降低，HDL-C水平均升高，且观察组改善均更优，差异均有统计学意义（均Plt;0.05），见表2。

2.3 两组患者血糖、胰岛功能水平比较 治疗后，两组患者FBG、HbA1c、HOMA-IR均降低，HOMA-β均升高，且观察组改善均更优，差异均有统计学意义（均Plt;0.05），见表3。

2.4 两组患者血浆指标水平比较 治疗后，两组患者HIF-1α、Leptin均降低，APN均升高，且观察组改善均更优，差异均有统计学意义（均Plt;0.05），见表4。

2.5 两组患者不良反应发生情况比较 观察组患者发生腹胀5例，恶心呕吐6例；对照组患者发生腹胀4例，恶心呕吐3例。两组患者不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（χ2值=1.147，P值=0.284）。

3 讨论

超重/肥胖型T2DM患者往往有更为严重的高血糖症状，因此，临床上对该类患者多采用≥2种以上药物联合治疗[2]。二甲双胍与恩格列净的复方制剂具有两种药物的药理作用，能够降低血糖，并可降低血脂，减轻体质量，而复方制剂的使用可减少单次服用二甲双胍的剂量，患者更易接受，利于提高患者治疗依从性。HIF-1α通路不仅与胰岛素抵抗、炎症等T2DM的核心病理特征具有紧密联系，而且还展现出作为潜在治疗靶点的巨大潜力，为探索T2DM的新型治疗方案提供启示。因此，本研究通过HIF-1α通路分析该复方制剂改善超重/肥胖型T2DM患者胰岛素抵抗的机制，为该复方制剂的临床应用提供数据支持。

本研究结果显示，两组患者治疗后BMI、腰围、腰臀比均降低，且观察组均更低；两组患者治疗后各项血脂水平均改善，且观察组改善均更优，提示二甲双胍恩格列净复方制剂在降低体质量、改善血脂水平和体态方面具有优势。分析原因为，恩格列净可调节二甲双胍治疗效果不理想患者的内脏脂肪，恩格列净单用或与二甲双胍联合均显现出良好的效果，恩格列净还可抑制脂肪合成，且其降糖效果不受胰岛细胞功能的影响，能消耗能量和分解脂肪，从而改善肥胖和血脂水平[6]。本研究结果显示，治疗后，两组患者各项血糖、胰岛功能水平均改善，且观察组改善均更优，提示该复方制剂具有降糖作用，并可有效改善胰岛抵抗状态。分析原因为，恩格列净是一种具有创新作用机制的降糖药物，它通过特异性抑制肾脏中的SGLT2活性来发挥其降糖效果。且恩格列净的作用不依赖于胰岛β细胞的功能，因此，恩格列净通过抑制SGLT2的活性，增加葡萄糖的排泄，从而有效地降低血糖水平。这种独特的降糖机制不仅能降低患者的FBG和餐后血糖，而且能长期持续地控制血糖。此外，恩格列净在降糖的同时还具有利尿和消耗热量的作用。由于抑制SGLT2的活性，葡萄糖的排泄增加，带走大量的水分，从而产生利尿效果。同时，葡萄糖的排泄也意味着热量的消耗，这对于控制患者的体质量非常有利。因此，恩格列净在降糖的同时还能减轻患者的体质量，改善胰岛素抵抗[7]。

HIF-1α水平的升高会促进糖酵解反应，从而导致血糖水平升高，这不仅加剧糖尿病的病情，还增加心血管疾病的发病风险。与此同时，Leptin水平的上升会引起胰岛素抵抗，干扰胰岛素的正常功能，进一步加大血糖控制的难度，并且与多种心血管危险因素密切相关。APN的降低则削弱其增强胰岛素敏感性和抗炎的作用，加剧胰岛素抵抗和糖代谢的紊乱，同样提升心血管疾病的发病风险。本研究显示，两组患者治疗后各项血浆指标水平均改善，提示该复方制剂可通过干预HIF-1α信号通路，改善胰岛素抵抗。分析原因为，Leptin、APN水平的改善可能与该复方制剂可改善患者血脂水平和胰岛素抵抗有关，同时HIF-1是胰岛素抵抗的致病因素。有研究显示，通过下调HIF-1α通路，可以减缓胰岛β细胞的损伤进程。而抑制HIF-1α蛋白的表达，能促进葡萄糖稳态的恢复，进而改善胰岛β细胞的功能[8]。分析原因为，该复方制剂可通过调节血糖、血脂作用，调节HIF-1α信号通路，抑制缺氧应激反应，调控脂肪组织炎症因子的释放，改善胰岛素抵抗，从而改善Leptin、APN水平。另外，本研究两组患者不良反应总发生率无差异，提示观察组方案具有良好的安全性。分析原因为，二甲双胍的消化系统不良反应较大，但复方制剂相对减少二甲双胍的使用剂量，且恩格列净经临床试验证实，未增加低血糖的风险，具有较高安全性[2]。

综上所述，二甲双胍恩格列净复方制剂用于超重/肥胖T2DM患者可有效降低患者体质量，改善血脂、血糖和Leptin、APN水平，并可通过干预HIF-1α信号通路，改善患者胰岛抵抗状态，安全性理想。

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基金项目：浙江省医学会临床医学专项资金项目（编号：2023ZYC-A03）

作者简介：吴翔，硕士研究生，主治医师，研究方向：内分泌疾病的诊疗。