培美曲塞与顺铂联合方案用于晚期非小细胞肺癌患者对临床疗效及毒副作用的影响

【摘要】 目的：探讨晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者治疗中使用培美曲塞联合顺铂方案的效果及安全性。方法：选择2022年6月—2023年10月在高安市人民医院诊治的94例晚期NSCLC患者，采用随机数字表法进行分组。对照组（n=47）采用吉西他滨联合顺铂化疗方案，观察组（n=47）采用培美曲塞联合顺铂化疗方案。观察两组临床疗效、免疫功能、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、血管内皮生长因子（VEGF）及药物毒副作用发生情况。结果：相较于对照组，观察组的临床总有效率更高，差异有统计学意义（Plt;0.05）；相比对照组，观察组治疗后的CD3+、CD4+及自然杀伤（NK）细胞水平均更高，差异均有统计学意义（Plt;0.05）；治疗后观察组的MMP-9、VEGF水平均较对照组低，差异均有统计学意义（Plt;0.05）；相比对照组，观察组白细胞减少、消化道反应、脱发、骨髓抑制发生率均更低，差异均有统计学意义（Plt;0.05）。结论：晚期NSCLC患者采用培美曲塞+顺铂化疗方案，临床疗效更显著，且能改善患者的免疫功能，降低MMP-9及VEGF水平，减少药物毒副作用。

【关键词】 非小细胞肺癌 化疗 顺铂 培美曲塞

Effects of Combination Regimen of Pemetrexed and Cisplatin on Clinical Efficacy and Toxic Side Effects in Patients with Advanced Non-small Cell Lung Cancer/LIAO Jianfeng， LIU Weiping. //Medical Innovation of China， 2025， 22（03）： 079-083

[Abstract] Objective： To investigate the efficacy and safety of Pemetrexed combined with Cisplatin regimen in the treatment of advanced non-small cell lung cancer （NSCLC）. Method： A total of 94 patients with advanced NSCLC diagnosed and treated in Gao’an People's Hospital from June 2022 to October 2023 were selected and grouped by random number table method. The control group （n=47） was treated with Gemcitabine combined with Cisplatin， and the observation group （n=47） was treated with Pemetrexed combined with Cisplatin. The clinical efficacy， immune function， matrix metalloproteinase-9 （MMP-9）， vascular endothelial growth factor （VEGF） and drug toxic side effects in the two groups were observed. Result： Compared with the control group， the clinical total effective rate of the observation group was higher， the difference was statistically significant （Plt;0.05）. Compared with control group， the levels of CD3+， CD4+ and natural killer （NK） cells in observation group after treatment were higher， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. After treatment， the levels of MMP-9 and VEGF in observation group were lower than those in control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. Compared with control group， the incidences of leukopenia， digestive tract reaction， alopecia and bone marrow suppression in observation group were lower， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. Conclusion： Pemetrexed + Cisplatin chemotherapy regimen for patients with advanced NSCLC has more significant clinical efficacy， and can improve the immune function of patients， reduce the levels of MMP-9 and VEGF， and reduce the drug toxic side effects.

[Key words] Non-small cell lung cancer Chemotherapy Cisplatin Pemetrexed

First-author's address： Department of Oncology， Gao’an People's Hospital， Gao’an 330800， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.03.019

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其治疗策略的选择对患者，尤其是晚期患者预后改善至关重要[1]。近年来，NSCLC患者化疗方案得到不断优化，目前针对晚期NSCLC的治疗研究主要集中在化疗药物组合及治疗方案的优化方面。培美曲塞作为一种多靶点抗代谢药物，已被证实在多种肿瘤中显示出良好的抗肿瘤活性效果[2]。顺铂是一种广谱抗癌药物，用于多种癌症的治疗[3]。两者联合使用，理论上可以通过不同的作用机制发挥协同抗肿瘤效应。近期部分临床试验及荟萃分析表明，培美曲塞联合顺铂化疗方案对于晚期NSCLC患者有一定的生存优势，且在特定亚群中效果更为显著[4-5]。但临床关于其具体疗效及安全性的评估尚存在争议，关于如何减少该化疗方案的副作用和提高患者生活质量的策略也需进一步探索。基于此背景，本研究旨在探讨培美曲塞联合顺铂化疗方案用于晚期NSCLC患者的效果及安全性，旨在通过系统评估为临床医生提供更为精确的治疗建议，现将研究报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择94例2022年6月—2023年10月在高安市人民医院诊治的晚期NSCLC患者作为研究对象。纳入标准：病理学检查确诊为NSCLC[6]；临床分期ⅢB～Ⅳ期；预期生存期大于3个月；有一定的日常活动能力；入组前未经过任何系统性化疗或针对NSCLC的靶向治疗。排除标准：同时患有其他恶性肿瘤；对培美曲塞、顺铂和其他化疗药物过敏；妊娠期、哺乳期女性；配合度差。采用随机数字表法进行分组，对照组和观察组各47例。本研究在获得本院医学伦理委员会审批的前提下开展。患者本人及家属签署知情同意书。

1.2 方法

两组实施化疗前均完善相关检查。化疗前1 d及化疗第1、2天均给予患者地塞米松（生产厂家：遂成药业股份有限公司，批准文号：国药准字H41021038，规格：0.75 mg）口服，3.75 mg/次，2次/d。

对照组采用的化疗方案为吉西他滨[生产厂家：齐鲁制药（海南）有限公司，批准文号：国药准字H20113285，规格：0.2 g]联合顺铂（生产厂家：齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H37021357，规格：20 mg）。在第1、8天对患者进行吉西他滨静脉滴注，剂量为1 250 mg/m2，滴注时间为30 min；在第1～3天给予患者顺铂静脉滴注，每日剂量为25 mg/m2。

观察组采用的化疗方案为培美曲塞（生产厂家：德州德药制药有限公司，批准文号：国药准字H20080230，规格：0.5 g）联合顺铂。在第1天，给予患者培美曲塞静脉滴注，剂量为500 mg/m2，滴注时间超过10 min；在第1～3天对患者使用顺铂，每日剂量为25 mg/m2。

在使用顺铂时，注意避光输液器的使用，嘱咐患者在接受化疗过程中做好保暖。两组化疗方案均以21 d为1个治疗周期，患者均在连续接受4个周期化疗后接受效果评估。

1.3 观察指标及判定标准

（1）临床疗效评估：治疗后，肿瘤完全消失且持续4周以上判定为完全缓解（CR）；肿瘤直径之和较治疗前减少≥30%且持续4周以上判定为部分缓解（PR）；肿瘤直径之和较治疗前减少lt;30%或增加≤25%判定为疾病稳定（SD）；肿瘤直径之和增加gt;25%或出现新的病灶判定为疾病进展（PD）[7]。总有效率=（CR例数+PR例数+SD例数）/总例数×100%。（2）免疫功能评估：治疗前后均采集患者外周静脉血进行CD3+、CD4+及自然杀伤（NK）细胞水平检测，测定方法为酶联免疫吸附试验，相关操作均严格按照试剂盒说明规范实施。（3）采用酶联免疫吸附试验进行基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、血管内皮生长因子（VEGF）水平检测。（4）毒副作用评估：观察患者化疗期间消化道反应、脱发、白细胞减少等药物不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

数据通过SPSS 25.0进行统计学分析。计数数据以率（%）表示，比较行字2检验；计量数据以（x±s）表示，比较采用t检验。Plt;0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较

对照组男27例，女20例；年龄25～65岁，平均（40.15±5.26）岁；病理类型：鳞癌30例，非鳞癌17例；临床分期：ⅢB期30例，ⅢC期7例，Ⅳ期10例。观察组男29例，女18例；年龄23～68岁，平均（42.74±6.08）岁；病理类型：鳞癌28例，非鳞癌19例；临床分期：ⅢB期25例，ⅢC期9例，Ⅳ期13例。两组基线资料比较，差异均无统计学意义（Pgt;0.05），具有可比性。

2.2 两组临床疗效比较

观察组临床总有效率较对照组高，差异有统计学意义（字2=4.398，P=0.036），见表1。

2.3 两组免疫功能比较

治疗前两组免疫功能指标水平比较，差异均无统计学意义（Pgt;0.05）；治疗后，观察组CD3+、CD4+及NK细胞水平均较对照组高，差异均有统计学意义（Plt;0.05）。见表2。

2.4 两组MMP-9和VEGF水平比较

治疗前两组MMP-9及VEGF水平比较，差异均无统计学意义（Pgt;0.05）；治疗后，相比对照组，观察组以上指标水平均低，差异均有统计学意义（Plt;0.05）。见表3。

2.5 两组药物毒副作用发生情况比较

与对照组比较，观察组白细胞减少、消化道反应、脱发、骨髓抑制发生率均低，差异均有统计学意义（Plt;0.05），见表4。

3 讨论

调查数据显示，受多种因素影响，近年来肺癌的发病率明显提高[8]。肺癌发病早期患者无明显临床症状，当出现明显症状就诊时，病情往往已经进展至晚期，失去了最佳的手术治疗时机[9]。目前，应用于晚期NSCLC患者治疗的方案具有多样化，主要有中医药治疗、化疗、放疗等，而化疗被认为是一线治疗方案。晚期NSCLC临床治疗中有效性、安全性高的化疗方案研究一直是热点课题，对此类患者预后改善具有重要意义。

培美曲塞是一种含有嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过直接作用于癌细胞叶酸合成的环节，阻碍叶酸的生成，从而发挥抑制肿瘤生长的作用。目前诸多研究已证实，与其他治疗方案相比，培美曲塞的应用具有不良反应少的显著优势[10]。顺铂是目前临床上广泛使用的一种铂类化疗药物，其作用机制主要是通过形成铂与DNA的交联，阻断DNA的复制和转录，从而导致癌细胞死亡[11]。顺铂对膀胱癌、卵巢癌、NSCLC等多种实体瘤均具有较强的抗肿瘤活性。目前临床研究及实践已证实，顺铂与培美曲塞结合应用，能够增强治疗效果并提高患者的生存率[12]。

本研究给予观察组患者培美曲塞联合顺铂化疗，与行吉西他滨联合顺铂化疗的对照组相比，观察组的临床总有效率显著更高，且免疫功能显著更优（Plt;0.05），这与邱培等[13]研究结果接近，说明晚期NSCLC患者选择培美曲塞联合顺铂化疗方案，能够有效提高疗效，且有助于增强患者机体免疫功能。分析原因可能是，两种药物联合使用时，能够在分子层面上针对细胞生长的不同阶段发挥作用，通过各自的作用机制对肿瘤细胞产生更全面的攻击，实现协同杀伤效果，进而增强疗效。近年研究显示，有效化疗药物的应用，除了直接杀伤肿瘤细胞外，还可改变肿瘤微环境，促进免疫系统对肿瘤的识别和攻击[14]。顺铂可诱导肿瘤细胞死亡，同时释放出肿瘤相关抗原，有助于激活免疫系统对肿瘤的识别。此外，培美曲塞通过抑制肿瘤细胞增殖也可间接影响肿瘤微环境，从而提高免疫细胞对肿瘤的攻击效果[15]。两种药物联合使用，可通过不同途径攻击肿瘤细胞，提高疗效，同时改善机体的免疫功能。MMP-9和VEGF在NSCLC的发生和进展中扮演重要的角色，其与肿瘤的侵袭性、转移能力及血管生成均密切相关[16]。肖凌等[17]研究表明，MMP-9和VEGF高表达与NSCLC的侵袭性、恶化速度及患者预后不良紧密相关。本研究发现，治疗后观察组的MMP-9和VEGF均显著低于对照组，这与王毅等[18]的研究报道相吻合，提示培美曲塞联合顺铂化疗在降低MMP-9、VEGF水平方面发挥积极作用。推测原因可能是，培美曲塞、顺铂联合应用，通过各自的作用机制及其相互作用，有效抑制肿瘤生长和血管生成，并改变肿瘤微环境，减少耐药性，显著增强综合疗效。有文献指出，培美曲塞与顺铂联合策略不仅能提高治疗效果，还有助于持续抑制肿瘤生长和扩散，包括通过多种路径抑制MMP-9和VEGF，从而降低肿瘤的侵袭性和血管生成能力。安全性方面，本研究结果显示，观察组白细胞减少、消化道反应、脱发、骨髓抑制发生率均较对照组低，这在张娟娟等[19]研究中也得到体现，表明培美曲塞联合顺铂方案的毒副作用更少。培美曲塞作为一种多靶点的抗代谢药物，与其他化疗药物相比，副作用更为温和，同时，该种方案可更好地改善患者机体免疫功能，能够有效提高患者的耐受[20]。但在治疗过程中，仍需加强对患者进行个体化管理，严密观察不良反应，积极给予患者针对性的防治措施，以保证治疗的有效性和安全性。

综上所述，选用培美曲塞联合顺铂化疗方案对晚期NSCLC患者进行治疗可明显提高临床效果，改善免疫功能，降低MMP-9及VEGF水平，且毒副作用更少。

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（收稿日期：2024-06-07） （本文编辑：陈韵）