PEDF在卵巢癌中的调节机制

【摘要】 超过2/3的卵巢癌（ovarian cancer，OC）患者确诊时已为晚期，而目前的治疗手段效果欠佳，患者预后差。近年来，分子靶向治疗在OC的治疗中占据举足轻重的地位，因此，找寻特异性细胞分子十分必要。色素上皮衍生因子（PEDF）是一种重要的抗肿瘤因子，能够通过调节磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）和Fas/FasL这两条通路阻断促有丝分裂信号，从而抑制肿瘤细胞的增殖及扩散。本文着重研究PEDF在OC中的调节机制，为其进一步的研究及临床应用提供参考。

【关键词】 卵巢癌 色素上皮衍生因子 磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B Fas/FasL

Regulation Mechanism of PEDF in Ovarian Cancer/JIAO Xiaolu. //Medical Innovation of China， 2025， 22（03）： -188

[Abstract] More than two-thirds of patients with ovarian cancer （OC） are in advanced stage when they are diagnosed. However， the current treatment methods are not effective and the prognosis of patients is poor. In recent years， molecular targeted therapy plays an important role in the treatment of OC， so it is necessary to find specific cell molecules. Pigment epithelium derivative factor （PEDF） is an important anti-tumor factor， which can block the pro-mitosis signal by regulating the phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B （PI3K/Akt） and FAS/FASL pathways， thus inhibiting the proliferation and spread of tumor cells. This study focuses on the regulatory mechanism of PEDF in OC， so as to provide reference for its further research and clinical application.

[Key words] Ovarian cancer PEDF PI3K/Akt Fas/FasL

First-author's address： Department of Gynaecology， Juancheng County People's Hospital， Juancheng 274699， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.03.042

卵巢癌（OC）是女性生殖器官常见肿瘤之一，发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌而位居第三位，其5年生存率低于30%。2017年，美国癌症协会估计美国有22 440例OC，其中14 080例因OC死亡，全球每年有14万左右女性死于OC[1]。OC的高死亡率可能与对OC发病机制多样性的不完全了解有关，OC有不同组织学类型肿瘤，其肿瘤形态、分子生物学和预后各不相同。近年来研究发现，生物标志物尤其是肿瘤组织中的基因表达与癌症患者预后和生存率相关[2]。血管作为细胞为各组织器官供给营养物质及运输代谢废物的管道，它的损伤、修复、生成重建在组织发育、损伤、修复中发挥重要作用。与正常组织相比，恶性肿瘤组织生长发育更快，需要的营养物质及需要排泄的废物更多，其组织中的微血管更丰富。不同的研究表明，肿瘤血管在几个重要方面（结构和功能、空间和时间）与正常血管不同，它们的性质因肿瘤类型的不同和肿瘤进展的阶段不同而不同。血管作为器官组织甚至肿瘤组织营养成分的输送管道，新生血管的重建不但对肿瘤前期的生长发挥重要作用，而且在肿瘤后期转移中也同样发挥重要作用。色素上皮衍生因子（PEDF）作为一种内源性糖蛋白，广泛表达于卵巢、前列腺、结肠和脊髓等组织。PEDF在不断地演化过程中具备了抑制新生血管形成等多种生物学功能。PEDF与凝血、炎症、血管生成、蛋白质折叠和转运等关键生物学过程相关[3]。PEDF是一种多功能分子，已知其有心脏保护、分化、神经营养、抗血管生成、抗凋亡和抗肿瘤作用。研究表明PEDF通过增加肿瘤细胞的分化来抑制肿瘤的进展，其体现为，一方面抑制新生血管形成，另一方面抑制癌细胞侵袭和转移[4]。

1 磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信号通路简介

PI3K主要有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类，Ⅰ类因其在癌症研究中的突出地位而备受关注。Ⅰ类PI3K，尤其是其ⅠA和ⅠB亚群，作为细胞生长信号传导的关键环节，由p110催化亚基和相应的调节子共同构成。ⅠA亚群主要由受体酪氨酸激酶激活，而ⅠB亚群则通过G蛋白耦合受体发挥作用；Ⅱ类PI3K，如C2α、C2β和C2γ，主要影响细胞膜的物质交换调控；至于Ⅲ型，它仅由单一的VPS34（PIK3C3）组成，对自噬过程的调控至关重要[5-6]。在细胞信号传导过程中，当细胞接收到异常刺激时，p110催化亚基会被激活，促使质膜上的PI（4，5）P2转变为PI（3，4，5）P3，参与调节PI3K，而PI3K为下游信号分子如Akt的结合位点。在肿瘤环境中，PI3K的活化与肿瘤发展密切相关，目前已有多种PI3K抑制剂用于卵巢癌治疗，这些药物以其高选择性和较少副作用著称。然而，由于PI3K信号通路的复杂性，单一抑制剂可能无法实现彻底的治疗效果，尤其当PIK3CA突变与其他突变基因如KRAS和BRAF共存时[7]。

Akt包括Akt1、Akt2和Akt3，都是癌基因。Akt1作为细胞存活的关键，其过度表达可促进卵巢癌细胞的增殖和扩散，而Akt2作为公认的致癌因素，其扩增与恶性肿瘤的发展紧密相关。尽管Akt3在卵巢癌中的作用尚不明确，但有研究指出其可能参与血管内皮生长因子的调控。在高级别浆液性卵巢癌中，Akt2扩增较为常见，相比之下，Akt3变异不普遍，因此在卵巢肿瘤治疗中，靶向Akt3可能产生显著的抗肿瘤效应[8]。Akt在生物学进程中扮演着多维度的角色，作为多种信号途径的交汇点，尤其是其在PI3K途径中担任核心调控者，这使得其在疾病治疗领域展现出巨大的潜在价值。研究深入揭示了Akt如何通过精细的磷酸化调控机制，由脂质和蛋白质酶介导，从而掌控细胞的生命进程，包括生长、分裂、存活、基因稳定、糖代谢等重要环节。PI3K/Akt信号的过度活跃，对OC细胞的影响尤为显著，它通过影响细胞的凋亡调控、迁移和侵袭能力，从而影响疾病的进展和治疗响应[9]。Akt作为PI3K下游的关键信使，一旦受到PI3K的激发，便迅速启动其生物学效应。在肿瘤的发生和演变过程中，Akt的激活扮演着决定性的角色，它直接推动细胞的增殖并抑制死亡，这是其致病作用的关键步骤[10]。

近期的研究揭示了PI3K途径的普遍激活趋势。例如，PIK3CA基因的变异或扩增、PTEN的丧失及Akt或INPP4B的异常，共同促成了该途径的激活。据统计，大约4%的OC病例中发现了PIK3R1突变[8]，而高达70%的OC中，PI3K途径显示出活性，其中30%～40%的病例有PIK3CA突变，18%～26%的病例则表现出PIK3CA基因的基因组扩增，这些都加剧了与细胞生长和增殖相关信号的过度激活[11-12]。PIK3CA突变尤其引起了关注，因为它激活了P110α和Akt信号途径，进而导致组织恶性转化[13]。研究证实，PI3K/Akt信号通路在许多类型的癌症中频繁出现，且与预后密切相关。具体来说，PIK3CA、PIK3CB和PIK3R4基因的拷贝数增加与患者的生存期呈负相关[14]。因此，PI3K/Akt通路在癌症领域的特性研究日益受到瞩目，未来有可能为个体化的靶向治疗策略开辟新的可能。

2 Fas/FasL信号通路简介

Fas/FasL系统在肿瘤发生中起着重要作用，其在肿瘤细胞中发挥的作用是导致细胞凋亡抵抗并促进肿瘤进展。Fas是肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族中的一员，Fas基因由9个外显子组成。成熟的规范E异构体（FAS-005）编码319个氨基酸和1型跨膜糖蛋白，这种典型结构由一个N-末端TNFR样结构域和三个富含半胱氨酸的结构域组成，这是与FasL配体相互作用所必需的。FasL蛋白可以通过金属蛋白酶3和7的蛋白水解产生，该蛋白能够与Fas相互作用，但不能像膜FasL那样对Fas进行强有力的激活。尽管Fas/FasL信号传导产生了其他细胞反应，但其最为人所知的作用是细胞凋亡。肿瘤的发生、发展依赖于抗凋亡基因活化和高表达，凋亡开始于FasL配体与Fas受体的结合[15]。人FasL基因定位于染色体1q24.3，标准E异构体（FASLG-001）编码281个氨基酸和40kDa的2型跨膜蛋白，其N端细胞内区由富含脯氨酸的结构域组成，C端细胞外区包括TNF同源结构域（THD），而FasL胞内区参与多种信号传导通路[16]。Fas/FasL系统在肿瘤免疫监测中发挥作用，这是一种肿瘤抑制系统，T细胞和NK细胞通过该系统发挥肿瘤细胞破坏作用，首先通过穿孔素-颗粒酶释放，其次通过FasL和TNF相关凋亡诱导配体（TRAIL）诱导凋亡。由于肿瘤细胞不通过这种机制可能使免疫介导的细胞死亡对肿瘤不起作用，肿瘤免疫抑制已成为癌症治疗的靶点。例如，在EOC的小鼠模型中，ABT-510与顺铂或紫杉醇的结合使用使肿瘤细胞死亡明显增加，随后卵巢肿瘤体积明显减小[17]。有研究显示，在EOC组织中，Fas的表达降低，而FasL表达增加[18]。有研究表明，在人类某些恶性肿瘤中，PEDF通过Fas/FasL通路抑制血管内皮生长因子（VEGF）诱导的血管形成[19]，据此推测在OC中亦可能如此。

3 PEDF

PEDF是丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族的一员，在人体广泛表达。PEDF已经被确定是一种强效的抗血管生成分子，可以直接作用于肿瘤，诱导分化为恶性程度较低的表型，促进肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤细胞增殖。PEDF是一种独特的内源性多功能蛋白，它可以抑制内皮细胞迁移、内皮管形成、血管发芽和肿瘤内新生血管形成，并可以降低促血管生成因子的水平。PEDF通过激活内皮细胞中的Fas/FasL凋亡途径，导致细胞凋亡，并通过破坏促血管生成因子和抗血管生成因子之间的平衡，以双重方式诱导抗血管生成信号。在分子水平上，PEDF通过增强g分泌酶依赖性切割VEGF受体1的C端来抑制血管生成，从而抑制VEGF受体2诱导的血管生成。PEDF通过抑制肿瘤细胞的侵袭和迁移而表现出强大的抗转移活性。PEDF抗血管生成活性是选择性的，因为它只靶向新生血管系统而不影响原有血管系统[20]。相关研究表明PEDF在OC中发挥抑制作用[21]。曾有相关报道表明卵巢中PEDF表达减少可导致卵巢上皮癌变[22]。PEDF抗血管生成活性可能涉及两个主要途径，即通过激活Fas/FasL凋亡途径，以及破坏促血管生成因子和抗血管生成因子之间的关键平衡，尤其是抑制VEGF的表达及作用[23-24]。因PEDF可以通过调节Akt和Fas/FasL通路阻断VEGF诱导的信号通路，因此使其成为恶性肿瘤靶向治疗中具有吸引力的新型靶点。

4 展望

目前已有抗肿瘤血管形成的药物用于临床，然而针对OC仍旧缺乏有效的靶向药物，本文可以为进一步研究出靶向性更好、副作用更小、抗耐药性的抗癌药物提供方向。但在实际临床中，仍需开展动物体内和体外实验进一步深入研究PEDF在OC发生、发展及转移机制中的作用，以探索出更好的诊断及治疗方法。

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（收稿日期：2024-05-21） （本文编辑：陈韵）