低分子肝素钙联合来曲唑治疗多囊卵巢综合征所致不孕的随机对照研究

【摘要】目的 探讨低分子肝素钙联合来曲唑对多囊卵巢综合征所致不孕患者子宫内膜厚度、子宫内膜血流灌注的影响，为临床治疗多囊卵巢综合征所致不孕提供参考依据。方法 选取于2020年10月至2022年10月包头市白云鄂博矿区妇幼保健计划生育服务中心收治的63例多囊卵巢综合征所致不孕患者，据随机数字表法分组，分为对照组（31例，来曲唑治疗）、研究组（32例，来曲唑联合低分子肝素钙治疗），两组患者均治疗3个月经周期，并随访12个月。比较两组患者治疗后临床疗效，治疗前后子宫内膜与子宫内膜血流灌注情况，治疗期间不良反应发生情况，随访期间妊娠结局。结果 与对照组比，研究组患者治疗后临床总有效率更高；与治疗前比，治疗后两组患者子宫内膜厚度、血流指数（FI）均升高，研究组均高于对照组，脉搏动指数（PI）、阻力指数（RI）均降低，研究组均低于对照组（均Plt;0.05）；治疗期间研究组患者不良反应总发生率高于对照组，但差异无统计学意义（Pgt;0.05）；随访12个月后，研究组患者排卵率、妊娠率均高于对照组，自然流产率低于对照组（均Plt;0.05）。结论 针对多囊卵巢综合征所致不孕患者，应用低分子肝素钙联合来曲唑治疗的效果显著，可有效改善子宫内膜厚度和子宫内膜血流灌注情况，促进排卵和妊娠，且安全性良好。

【关键词】多囊卵巢综合征 ; 不孕 ; 低分子肝素钙 ; 来曲唑 ; 子宫内膜厚度 ; 子宫内膜血流灌注

【中图分类号】R711.75 【文献标识码】A 【文章编号】2096-3718.2024.11.0042.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.11.014

多囊卵巢综合征是育龄期女性常见疾病，是导致女性排卵障碍性不孕的原因之一。多囊卵巢综合征所致不孕患者存在排卵障碍，如何有效缓解患者症状，促进排卵，提升排卵率、妊娠率是亟待解决的临床问题。现阶段，临床上多通过药物治疗多囊卵巢综合征所致不孕，其中来曲唑是常用药，属于芳香化酶抑制剂，可与下丘脑雌激素受体选择性结合，调节内源性负反馈机制，纠正机体的激素紊乱状态，促进卵泡生长发育，但单纯使用该药，对子宫内膜血流灌注的改善作用不显著，患者妊娠成功率不高，整体效果不是很理想[1]。低分子肝素钙可借助抗凝机制抑制血栓形成，促进子宫内膜基质细胞分化，改善子宫微环境，为胎儿正常发育提供有利条件[2]。基于此，本研究旨在分析多囊卵巢综合征所致不孕患者使用低分子肝素钙联合来曲唑治疗，对其子宫内膜厚度、子宫内膜血流灌注的影响，现将详细内容报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取于2020年10月至2022年10月包头市白云鄂博矿区妇幼保健计划生育服务中心收治的63例多囊卵巢综合征所致不孕患者，据随机数字表法分组，对照组（31例）患者年龄24～38岁，平均（28.35±2.42）岁；BMI 19～26 kg/m2，平均（22.78±1.52）kg/m2；多囊卵巢综合征病程2～6年，平均（3.15±0.46）年；不孕时长2～5年，平均（2.88±0.32）年。研究组（32例）患者年龄24～39岁，平均（28.41±2.43）；BMI 19～25 kg/m2，平均（22.81±1.54）kg/m2；多囊卵巢综合征病程2～7年，平均（3.12±0.45）年；不孕时长2～4年，平均（2.91±0.31）年。比较两组患者一般资料，差异无统计学意义（Pgt;0.05），可比。纳入标准：⑴符合《妇产科学》 [3]中关于多囊卵巢综合征所致不孕的诊断标准；⑵男方生育能力正常，夫妻同居1年以上，未采取避孕措施，未受孕；⑶卵巢大小、形态正常，至少一侧输卵管通畅；⑷近3个月未使用过抗凝药物或促排卵药物等。排除标准：⑴其他原因导致的不孕；⑵高泌乳素血症引起的卵巢排卵障碍疾病；⑶子宫异常发育；⑷甲状腺功能不全。本研究获得包头市白云鄂博矿区妇幼保健计划生育服务中心医学伦理委员会批准，患者及家属均已签署知情同意书。

1.2 治疗方法 对照组患者于月经来潮后第5天服用来曲唑片（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H19991001，规格：2.5 mg/片）服用5 d，5 mg/次，1次/d，超声检测当卵泡直径gt;18 mm时，肌肉注射1×104 U注射用绒促性素（青岛冠龙生物制药有限公司，国药准字H20184170，规格：1 000单位）促排卵，嘱咐患者注射后当天与注射后第2天可同房，超声检查确定排卵后给予黄体酮支持。研究组患者联合低分子肝素钙注射液（深圳赛保尔生物药业有限公司，国药准字H20060190，规格：1.0 mL∶5 000 AXa单位）进行治疗，月经第10天开始腹部皮下注射，4 100 AXa单位/次，1次/d，连用3 d，来曲唑的使用方法同对照组。两组均治疗3个月经周期，并于治疗后随访12个月。

1.3 观察指标 ⑴临床疗效。治疗后依据《妇产科学》 [3]中的相关标准进行疗效评估：分为显效（治疗后经B超显示，患者卵巢、经期及经量均正常）、有效（治疗后经B超显示，患者卵巢有所减小，经期及经量逐渐改善）、无效（治疗后经B超显示，患者卵巢、经期及经量等均未改变），临床总有效率=显效率+有效率。⑵子宫内膜与子宫内膜血流灌注。治疗前后采用彩色多普勒超声诊断仪（青岛海信医疗设备股份有限公司，型号：HD60）检测两组患者子宫内膜厚度，同时检测子宫内膜螺旋动脉的搏动指数（PI）、阻力指数（RI）、血流指数（FI）。⑶不良反应。统计患者头晕、恶心呕吐、头痛、胃疼等发生情况。不良反应总发生率=头晕率+恶心呕吐率+头痛率+胃疼率。⑷妊娠结局。随访12个月统计两组患者排卵率、妊娠率、自然流产率。

1.4 统计学方法 采用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析，计数资料（不良反应发生情况）以[例（%）]表示，采用χ2检验，等级资料（临床疗效）采用秩和检验；计量资料（子宫内膜相关指标）符合正态分布且方差齐，以（ x ±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，治疗前后比较采用配对t检验。Plt;0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 治疗后，与对照组比，研究组患者临床总有效率更高，差异有统计学意义（Plt;0.05），见表1。

2.2 两组患者子宫内膜厚度、RI、PI、FI比较 相比治疗前，治疗后两组患者子宫内膜厚度、FI均升高，与对照组比，研究组子宫内膜厚度、FI均更高；RI、PI均降低，与对照组比，研究组RI、PI均更低，差异均有统计学意义（均Plt;0.05），见表2。

2.3 两组患者不良反应发生情况比较 治疗期间，研究组患者不良反应总发生率（15.62%）较对照组患者不良反应总发生率（12.90%）更高，但差异无统计学意义（Pgt;0.05），见表3。

2.4 两组患者排卵率、妊娠率、自然流产率比较 随访12个月后，与对照组比，研究组患者排卵率、妊娠率均更高；自然流产率更低，差异均有统计学意义（均Plt;0.05），见表4。

3 讨论

多囊卵巢综合征所致不孕的发病机制尚未完全明确，通常认为子宫内膜容受性差、卵巢排卵障碍、胚胎质量不佳等均在一定程度上影响多囊卵巢综合征所致不孕的发生。临床上多使用促排卵药物促进患者排卵，来曲唑促排卵效果虽好，但存在低妊娠率的不足，实际应用中受到一定限制，需要寻找一种更加安全高效的方案以提高对多囊卵巢综合征所致不孕的治疗效果[4]。

有研究报道，多囊卵巢综合征所致不孕患者存在凝血异常，凝血异常会对妊娠结局产生不良影响，改善凝血状态有助于改善患者预后[5]。低分子肝素钙属于糖类抗凝剂，被机体吸收后，作用时间长，且生物利用度高，通过抑制凝血因子、凝血酶活性发挥抗凝作用，改善患者血液高凝状态，加快血流速度，提高血氧供给，进而改善胎盘微循环，提高妊娠成功率[6]。多囊卵巢综合征患者流产的主要原因之一是子宫内膜容受性差，低分子肝素能够促进胰岛素样生长因子-1的分泌，抑制胰岛素样生长因子结合蛋白-1的合成释放，改善子宫内膜容受性，从而减少流产的发生。同时低分子肝素钙能增强滋养细胞的侵袭能力，提高胚胎种植率，且不易透过胎盘屏障，没有胎儿毒性和致畸性，在妇产科领域被广泛应用[7]。来曲唑对性激素水平有一定调节作用，可抑制卵泡内颗粒细胞异常增殖，促进卵泡发育和排出，增加成熟卵泡数目，提高排卵率，低分子肝素钙联合来曲唑在促进排卵的同时，可减少自然流产，提高妊娠成功率[8]。分析此次研究结果发现，与对照组比，研究组患者临床总有效率、排卵率、妊娠率均更高，自然流产率降低，这提示针对多囊卵巢综合征所致不孕患者，应用低分子肝素钙联合来曲唑治疗的效果显著，可有效促进排卵和妊娠。

子宫内膜螺旋动脉血流状态可有效反映子宫内膜血流灌注情况，FI、PI、RI等均是子宫内膜螺旋动脉血流指标，监测这些指标可协助评估多囊卵巢综合征所致不孕患者卵子受精和种植的潜能[9]。低分子肝素钙对凝血因子的释放有较强抑制作用，可调节血液流变性，保护血管内皮细胞结构、功能，降低子宫内膜血流阻力，增加卵巢和子宫血液供给，改善子宫内膜厚度和血流灌注，促进病情好转[10-11]。此外，低分子肝素钙、来曲唑不良反应均较少，多是恶心呕吐、头晕等，且程度轻微，两者联合使用不会对患者造成严重影响，安全性良好[12-13]。分析此次研究结果发现，与对照组比，研究组治疗后子宫内膜厚度、FI均更高，RI、PI均更低，这提示针对多囊卵巢综合征所致不孕患者，应用低分子肝素钙联合来曲唑治疗可有效改善子宫内膜厚度和子宫内膜血流灌注情况，且联合治疗安全性良好。

综上，针对多囊卵巢综合征所致不孕患者，应用低分子肝素钙联合来曲唑治疗的效果显著，可有效改善子宫内膜厚度和子宫内膜血流灌注情况，促进排卵和妊娠，且安全性良好。但本研究存在取样地区单一、样本量较小等因素影响，部分结果可能存在一定偏差，后期需排除以上不足，并开展大样本、多中心研究。

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作者简介：张婷玉，大学本科，主治医师，研究方向：妇产科临床。