肺癌化疗病人发生PICC相关上肢静脉血栓风险Nomogram模型的构建

Establishment of a Nomogram model to individually predict the risk of PICC⁃associated upper limb venous thrombosis in patients undergoing chemotherapy for lung cancer

WANG Huiping， CAO Ying

The First Affiliated Hospital of Nanchang University， Jiangxi 330006 China

Corresponding Author" CAO Ying， E⁃mail： caoyinglxy@163.com

Abstract" Objective：To investigate the risk factors of peripherally inserted central catheter（PICC） related upper limb venous thrombosis in lung cancer patients undergoing chemotherapy，construct a Nomogram model of the risk，and further verify the predictive value of this model.Methods：A total of 391 patients with primary lung cancer undergoing chemotherapy in the Department of Respiratory Medicine of our hospital from January 2014 to December 2020 were selected.The clinical data of the patients were compared and the independent risk factors of PICC⁃related upper limb venous thrombosis in patients with lung cancer undergoing chemotherapy were analyzed by multivariate Logistic regression model.R software integrates independent risk factors and constructs Nomogram models.Results：PICC-related upper limb vein thrombosis occurred in 89 patients（22.76%） receiving chemotherapy for lung cancer.BMI（≥27.49 kg/m2），diabetes（yes），FIB（≥3.60 g/L），APTT（≥33 s），D⁃D（≥0.90 mg/L） and CRP （≥5.80 mg/L） were independent risk factors for PICC⁃related upper limb venous thrombosis in patients with lung cancer chemotherapy（Plt;0.05）.The prediction of this Nomogram model is in good agreement with the actual observation，with a C⁃index of 0.832（95%CI 0.793⁃0.866），When the risk threshold isgt;0.05，this Nomogram model can provide additional clinical net benefit over individual risk factors in predicting the high risk of PICC related upper limb venous thrombosis in lung cancer chemotherapy patients.Conclusion：This Nomogram model based on BMI，diabetes，FIB，APTT，D⁃D，CRP and other independent risk factors is feasible to predict PICC⁃related upper limb venous thrombosis in patients with lung cancer chemotherapy，and can provide a important reference for clinical risk stratification and nursing strategy.

Keywords" lung cancer； chemotherapy； peripherally inserted central catheter； upper limb venous thrombosis； Nomogram model；influencing factor

摘要" 目的：探究肺癌化疗病人发生经外周静脉置入中心静脉导管（PICC）相关上肢静脉血栓的危险因素，构建其风险Nomogram模型，并进一步验证该模型的预测价值。方法：回顾性分析2014年1月—2020年12月南昌大学第一附属医院呼吸内科收治的391例原发性肺癌化疗病人，比较病人的临床资料，并采用多因素Logistic回归模型分析肺癌化疗病人发生PICC相关上肢静脉血栓的独立危险因素，R软件整合独立危险因素并构建Nomogram模型。结果：89例（22.76%）肺癌化疗病人出现PICC相关上肢静脉血栓。体质指数（≥27.49 kg/m2）、糖尿病（是）、纤维蛋白原（FIB）（≥3.60 g/L）、活化部分凝血活酶时间（APTT）（≥33 s）、D⁃二聚体（≥0.90 mg/L）以及C反应蛋白（CRP）（≥5.80 mg/L）是肺癌化疗病人发生PICC相关上肢静脉血栓的独立危险因素（Plt;0.05）。该Nomogram模型预测与实际观测结果的吻合度较好，一致性指数（C⁃index）为0.832［95%CI（0.793，0.866）］，当高风险阈值gt;0.05时，此Nomogram模型在预测肺癌化疗病人PICC相关上肢静脉血栓高风险的方面可提供高于单个独立危险因素的额外临床净收益。结论：基于体质指数、糖尿病、纤维蛋白原、活化部分凝血活酶时间、D⁃二聚体以及C反应蛋白独立危险因素构建的Nomogram模型在预测肺癌化疗病人发生PICC相关上肢静脉血栓具备可行性，可为临床风险分层及制定护理策略提供重要参考。

关键词" 肺癌；化疗；经外周置入中心静脉导管；上肢静脉血栓；Nomogram模型；影响因素

doi：10.12102/j.issn.1009-6493.2024.15.006

在全球范围内，肺癌的发病率与死亡率均居首位[1⁃2]。据统计，目前临床中仍有超过90%的肺癌病人需要接受系统性化疗[3]。经外周静脉置入中心静脉导管（peripherally inserted central catheter，PICC）指经肱静脉、贵要静脉穿刺将导管置入中心静脉，其不但可为病人化疗及延续治疗建立静脉通道，且可有效减轻反复输注化疗药物造成的血管内膜损伤[4⁃5]。然而，肺癌病人血液往往呈高凝状态，长期留置PICC会导致PICC相关上肢静脉血栓的形成[6]。轻者可诱发肢体肿胀、疼痛不适，重者可出现栓子脱落，造成脑栓塞、肺栓塞等严重不良后果，严重时甚至威胁病人生命安全[7]。因此，本研究旨在分析肺癌化疗病人发生PICC相关上肢静脉血栓的危险因素，构建其风险因素的Nomogram模型，为临床个性化防治提供依据。

1" 对象与方法

1.1 研究对象

选取2014年1月—2020年12月南昌大学第一附属医院呼吸内科收治的原发性肺癌化疗病人作为研究对象。纳入标准：1）符合《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2019版）》[8]中肺癌诊断标准；2）年龄gt;18岁；3）首次接受化疗且化疗时间≥6个月；4）PICC置管由具有专业资格的护士置入且在本院维护；5）病例资料完整；6）病人及其家属知晓本次研究目的并签署知情同意书。排除标准：1）非计划性拔管；2）既往精神病史或认知沟通障碍；3）合并严重肝功能不全、肾功能衰竭、先天性心脏病等严重慢性病；4）既往栓塞史；5）自身免疫性疾病及严重血液系统疾病；6）PICC置管侧肢伴其他中心静脉通道；7）预期寿命lt;1年；8）近3个月内服用免疫抑制剂及激素类药物。本研究经本院伦理委员会审查通过并且符合《赫尔辛基宣言》的要求。

1.2 研究方法

1.2.1 数据收集

采集病人入组时的一般资料与临床资料。一般资料包括年龄、性别、体质指数（body mass index，BMI）、吸烟史、饮酒史、冠心病、高血压、糖尿病、高脂血症、卡氏功能状态（Karnofsky Performance Scale，KPS）评分、抑郁自评量表（Self⁃Rating Depression Scale，SDS）评分、肿瘤分期、病理分型、PICC置管静脉、导管型号、置管部位、导管尖端位置、化疗方式、化疗药物；病人入组时实验室指标包括红细胞（red blood cell，RBC）、血红蛋白（hemoglobin，Hb）、白细胞计数（white blood cell，WBC）、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血小板计数（platelet，PLT）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、D⁃二聚体（D⁃dimer，D⁃D）、白蛋白（albumin，ALB）、C⁃反应蛋白（C⁃reactive protein，CRP）、肌酐（creatinine，Cr）以及尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）。

1.2.2 PICC相关上肢静脉血栓诊断标准

PICC相关上肢静脉血栓诊断标准：1）上肢局部肿胀、压痛、皮温升高；2）彩色多普勒检查示，肱静脉、锁骨下静脉、颈内静脉以及上肢静脉增宽且存在低、中回声团块，无血流信号或信号缺损，加压探查静脉管腔无法压瘪[9]。

1.2.3 SDS评分

使用SDS评估病人的抑郁程度。此量表由Zung制定，共20个条目，其中10个条目为正向陈述反向评分，10个条目为反向陈述正向评分。采用Likert 4级评分制，首先将各条目得分进行求和获得粗分，再将粗分×1.25获得标准分。SDS评分越高，表示个体抑郁程度越严重。标准分lt;53分为无抑郁；53～62分为轻度抑郁；63～72分为中度抑郁；gt;73分为重度抑郁[10]。

1.3 统计学方法

所有病人的信息由本院电子病历系统导出，数据整理及录入由2名护理研究生完成，另由2名高级职称的护理人员进行双人核对。核对后的数据采用SPSS进行分析，符合正态分布的定量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，定性资料用例数、百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。MedCalc软件进行受试者工作特征（ROC）曲线分析，获得各定量资料影响因素的最佳截断值，独立危险因素则通过多因素Logistic回归分析确定。根据多因素Logistic回归分析结果，采用R版3.5.2中的rms软件包绘制相关Nomogram模型，校正曲线以及决策曲线分析分别对Nomogram模型进行内部验证及评估临床预测效能，并计算一致性指数（C⁃index）。以Plt;0.05为差异有统计学意义。

2" 结果

2.1 肺癌化疗病人一般资料及发生PICC相关上肢静脉血栓危险因素的单因素分析

共纳入391例肺癌PICC置管化疗病人，其中89例（22.76%）肺癌化疗病人发生PICC相关上肢静脉血栓，为发生组；302例未发生PICC相关上肢静脉血栓，为未发生组。发生组病人的年龄、体质指数、糖尿病比例、SDS评分、肿瘤分期（Ⅲ、Ⅳ期）比例、病理分期（腺癌）、导管尖端位置（上腔静脉上2/3）比例、中性粒细胞计数、PLT、FIB、PT、APTT、D⁃D以及CRP水平均高于未发生组病人，差异有统计学意义（Plt;0.05），详见表1。

2.2 肺癌化疗病人发生PICC相关上肢静脉血栓影响因素的ROC曲线

将单因素分析中差异有统计学意义的连续性变量纳入ROC曲线（有PICC相关上肢静脉血栓=1）进行分析，以此确定最佳截断值对病人进行合理分组。结果显示，年龄、体质指数、SDS评分、中性粒细胞、PLT、FIB、PT、APTT、D⁃D以及CRP的ROC曲线下面积（AUC）差异有统计学意义（Plt;0.05），见图1及表2。

2.3 肺癌化疗病人发生PICC相关上肢静脉血栓影响因素的Logistic回归分析

将单因素分析中有统计学意义的变量进行赋值，赋值情况见表3。Logistic回归分析结果见表4。结果显示，体质指数（≥27.49 kg/m2）、糖尿病（是）、FIB（≥3.60 g/L）、APTT（≥33 s）、D⁃D（≥0.90 mg/L）以及CRP（≥5.80 mg/L）是肺癌化疗病人发生PICC相关上肢静脉血栓的独立危险因素（Plt;0.05）。

2.4 肺癌化疗病人发生PICC相关上肢静脉血栓Nomogram模型建立与验证结果

将以上多因素Logistic回归结果中得到的独立危险因素进行整合，纳入风险预测体系中进行Nomogram模型的构建，详见图2。针对该Nomogram模型进行内部验证，结果显示，模型预测与实际观测结果的吻合度较好，C⁃index为0.832[95%CI（0.793，0.866）]，说明此Nomogram模型具有较高的预测能力，见图3。高风险阈值gt;0.05时，此Nomogram模型在预测肺癌化疗病人PICC相关上肢静脉血栓高风险的方面可提供高于单个独立危险因素的额外临床净收益，说明临床效能较好，见图4。

3" 讨论

3.1 肺癌化疗病人发生PICC相关上肢静脉血栓现状

本研究构建的肺癌化疗病人发生PICC相关上肢静脉血栓高风险的Nomogram模型，具有较好的临床效能及预测能力。尽管已有较多研究探讨了肺癌化疗病人发生PICC相关上肢静脉血栓的危险因素[11⁃13]。但尚未检索到采用较为系统精确的统计学方法定量整合以上危险因素的研究，导致预测血栓形成能力较低，以至于在一定程度上限制了PICC在临床上的应用。基于此原因，本研究构建肺癌化疗病人发生PICC相关上肢静脉血栓高风险的Nomogram模型，具有较好的临床效能及预测能力。本研究将未发生组与发生组病人间差异有统计学意义的基线指标纳入ROC曲线分析，根据最佳截断值对研究对象进行合理分组，最终利用R语言软件构建相关风险Nomogram模型，具有重要的临床意义和价值。本研究中有89例（22.76%）肺癌化疗病人发生PICC相关上肢静脉血栓，低于刘阿海等[14⁃15]的研究结果，但高于陈林等[16]的研究结果，究其原因：一方面可能是由于本研究主要纳入上肢相关静脉血栓，而对其他部位静脉血栓未进行报道；另一方面选取的研究对象均为肺癌化疗病人，病情较为严重，从而导致结果出现差异。

3.2 肺癌化疗病人发生PICC相关上肢静脉血栓危险因素及护理策略

本研究多因素Logistic结果证实，体质指数（≥27.49 kg/m2）、糖尿病（是）、FIB（≥3.60 g/L）、APTT（≥33 s）、D⁃D（≥0.90 mg/L）以及CRP（≥5.80 mg/L）是肺癌化疗病人发生PICC相关上肢静脉血栓的独立危险因素。体质指数是整合个体身高与体重的一项指标，其主要反映人体的胖瘦程度，护理人员可以通过此快速直观地了解病人肥胖与否[17]。高体质指数与许多疾病的预后不良密切相关[18]。相关研究报道发现，肥胖是PICC相关并发症发生风险的独立危险因素[19]。本研究还发现，体质指数≥27.49 kg/m2的肺癌化疗病人，其发生PICC相关上肢静脉的血栓概率为1.216倍，这可能与高体质指数病人血液黏稠度高，血液处于高凝状态有关。因此，提示护理人员在管理体质指数≥27.49 kg/m2的肺癌化疗病人需格外注意，多关注其血栓发生前兆的相关临床症状，并及时采取措施消除风险，同时叮嘱病人加强体育锻炼，控制体重。此外，糖尿病也是肺癌化疗病人发生PICC相关上肢静脉血栓的独立危险因素，糖尿病是一个全身性疾病，合并糖尿病的肺癌化疗病人机体处于微炎症状态，加之高血糖对血管内皮刺激增加，极易造成血管内皮损伤，增加血栓发生的风险[20]。因此，护理人员面对此类病人时，应随时关注病人的血糖状态，并叮嘱病人合理饮食，必要时服用药物控制血糖。FIB、APTT以及D⁃D常规凝血指标均能反映肺癌化疗病人发生PICC相关上肢静脉血栓风险。因此，在对肺癌病人的护理工作中，应定期监测凝血指标，一旦出现高危预警值，立即积极给予相关处理。另外，本研究还发现，CRP≥5.80 mg/L也是肺癌化疗病人发生PICC相关上肢静脉血栓的独立危险因素。CRP是一种非特异性炎症标志物，其通常在机体组织受到急性损伤或感染时产生[21]。近年来，CRP被认为是联系炎症与血栓的公认指标，其不仅可以与粒细胞和单核细胞的CRP受体结合而活化相关细胞，导致血管损伤并增加内皮细胞黏附分子表达，促进血栓形成，而且还可以诱导内皮细胞产生纤溶酶原激活物抑制物⁃1（PAI⁃1）并增加PAI⁃1活性，抑制扩血管物质一氧化氮（NO）的释放，导致动脉粥样硬化，增加血栓发生的概率[22]。

本研究构建的Nomogram模型明显区别于既往的预测模型[23]，其主要将每个独立危险因素进行整合量化，通过对以上独立危险因素评分叠加的方式进行风险评分，从而获得风险概率。因此，在临床实践中能较好地筛选高危病人。同时，通过内部验证发现，此Nomogram的C⁃index为0.832[95%CI（0.793，0.866）]，具有良好的临床预测效能，说明其可在临床推广使用。然而，本研究仍有一定局限性：1）此研究是一项小样本、单中心回顾性研究，选择偏倚对试验结果会造成一定的影响，应开展多中心、大样本的前瞻性研究，以验证该研究结果进一步减少选择偏倚；2）本研究尽可能纳入相关指标，但无法将影响PICC相关上肢静脉血栓的因素全部囊括在内；3）只进行了内部验证，未进行外部验证。

4" 小结

综上所述，本研究构建的Nomogram模型可供临床参考，护理人员可在PICC置管前对肺癌化疗病人进行上肢静脉血栓风险程度划分并采取积极、有效的护理策略以降低PICC相关上肢静脉血栓发生的风险。

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（收稿日期：2023-05-22；修回日期：2024-05-20）

（本文编辑 曹妍）