基于肠道菌群探讨中药干预类风湿关节炎的研究进展

【摘 要】 近年来，肠道菌群已被认为是类风湿关节炎发生、发展中的重要环境因素。众多研究表明，肠道菌群失调可能对肠道稳态产生直接的致病作用，触发宿主的先天免疫系统，激活“肠-关节轴”，从而加剧类风湿关节炎。中药因其独特优势在类风湿关节炎治疗方面发挥重要作用，利用中医药干预或调节肠道菌群可能为类风湿关节炎患者提供一种新的治疗或预防方法。通过对肠道菌群、单味中药及复方、类风湿关节炎之间的关系，以及中药通过调节肠道菌群治疗类风湿关节炎的研究进展进行综述，为临床治疗类风湿关节炎提供新思路。

【关键词】 类风湿关节炎；肠道菌群；肠-关节轴；中药；研究进展；综述

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是以关节破坏、滑膜炎和血管翳形成为特征的系统性自身免疫性疾病。RA的病因尚不清楚，非甾体抗炎药、改善病情抗风湿药、糖皮质激素、生物制剂等可缓解症状，但无法完全治愈，且存在不良反应和沉重经济负担［1］。因此，寻找更安全实惠的有效药物是治疗RA的迫切需求。

人体肠道内定居着以细菌为主的庞大微生物群，菌群平衡对人体健康至关重要。许多研究表明，RA患者较正常人肠道菌群的丰富度和多样性降低，普氏菌属明显增加，且可能伴随条件致病菌增多和有益菌减少［2-4］。此外，肠道菌群介导的肠道屏障损伤也是诱发RA的重要因素［5］。RA与菌群的关系受年龄、饮食、地理等多因素影响，仍需进一步深入研究。

脾是影响痹病发生、发展的重要因素，而胃肠道被认为是体内最大的免疫器官，肠道菌群对机体有着营养代谢、免疫屏障等功能，菌群的平衡、失调与脾胃学说在生理功能、病理表现上十分相似。有学者认为，肠道菌群平衡是脾发挥生理功能的重要前提，而菌群失调与脾胃运化失常互为因果 ［6］。研究表明，具有健脾功效的中药可通过促进肠上皮细胞紧密连接，修复肠黏膜损伤，调节肠道免疫［7］。肠道菌群与脾胃的密切关系也为研究中药干预RA的作用机制提供了新的视角。

1 肠道菌群在RA发病机制中的作用

肠道菌群被认为是机体的“第二大脑”，其种类繁多，主要包括厚壁菌门、拟杆菌门、疣微菌门、变形菌门、放线菌门等，其中厚壁菌门和拟杆菌门占90%以上，共同参与人体营养、代谢、免疫等多种生理活动［8-10］。越来越多的研究认识到肠道菌群在RA发病机制中的重要性。肠道菌群失衡影响RA的发生、发展，通过调节免疫细胞分化或炎症介质表达，破坏黏膜屏障，增加肠道通透性等影响机体免疫功能［11］。故调节肠道菌群平衡对治疗和预防RA有重要意义。研究发现，RA患者的黏膜免疫和关节免疫之间可能存在密切联系［12］。肠道菌群可以通过Toll样受体2（TLR2）或形成生物膜经Toll样受体（TLR）识别激活辅助性T细胞17（Th17）参与自身免疫，改变Th17和调节性T细胞（Treg）的平衡［13］。分节丝状菌通过促进树突状细胞发育和Th17活化，诱导白细胞介素（IL）-6、IL-17等分泌，促进破骨细胞的增加，进而导致RA炎症反应及关节破坏［14］。短链脂肪酸（SCFAs）作为肠道菌群的衍生物，被认为是肠道微生物组和免疫系统之间交流的介质，能够调节局部炎症以及全身自身免疫反应。SCFAs中特别是丁酸盐，通过增加紧密连接（TJs）成分紧密连接蛋白-1（ZO-1）、紧密连接蛋白-2（ZO-2）表达增强肠道屏障功能，具有重要的免疫调节功能［15］。

梭状芽胞杆菌能够通过产生丁酸盐，介导肠道上皮细胞增生和黏蛋白合成，从而维持肠黏膜屏障完整性［16］。产气菌可能通过降低ZO-1、occludin的表达增加肠道通透性，继而影响IL-17A在肠上皮的生成，从而导致疾病加重［17］。

2 中医药通过干预肠道菌群治疗RA的研究进展

RA属中医学“痹证”范畴，而历代医家对治疗痹证有着丰富独到的见解和经验。中医学认为，痹证属本虚标实，先天禀赋不足，正气亏虚，外感风寒湿热之邪，痹阻于肌肉、骨节、经络之间，使气血运行不畅而为痹。《素问·痹论篇》中指出：“风寒湿三气杂至，合而为痹也。”张仲景关于湿病、历节病的论述开痹证辨证论治之先河，以《黄帝内经》理论为基础，治疗强调祛风散寒除湿，同时要注重顾护正气。中医学认为，“无湿不成痹”，湿邪重浊黏滞是RA发病的重要环节之一；而脾虚是痹病的发病基础，脾虚易致湿、痰、瘀，影响RA发生、发展。湿邪困阻脾胃，脾胃运化失常，肠道菌群失调，湿浊留滞，痹阻关节经络，最终导致RA。因此，RA治疗当以健运脾胃为法，调节肠道菌群从而发挥作用。

近年来，通过调节肠道菌群治疗RA得到关注，而中医药在治疗RA方面优势显著。从中医整体观出发思考，肠道菌群与人是共生共存的关系。中医强调阴阳失衡会导致疾病发生。肠道菌群中有益菌、有害菌的失衡，相当于“正气”与“邪气”的平衡关系被打破，导致疾病的发生，这为从肠道菌群调节的角度思考中药治疗RA奠定了理论基础［18］。中医药与肠道菌群关系密切，采用中药治疗RA可有效减轻症状，缓解病情，提高患者生活质量。中药和肠道菌群是双向作用的，即当中药进入人体肠道后，在菌群的作用下，药物的许多成分被吸收从而发挥作用；另一方面，中药可保护肠黏膜屏障功能，通过促进益生菌增加并抑制有害菌调节菌群间平衡［19-20］。临床中，中药治疗RA占据着重要地位，单味中药、复方方剂得到广泛应用，疗效显著。

2.1 单味中药及其活性成分

2.1.1 雷公藤 雷公藤（TW）属卫茅科木质藤本植物，是目前治疗RA的常用中药。雷公藤性寒，味苦、辛，具有祛风湿、活血通络、消肿止痛等功效［21］，用于多种自身免疫性疾病，临床疗效显著。现代药理学研究发现，雷公藤具有抗炎、免疫抑制等作用。雷公藤多苷含多种二萜内酯、生物碱和三萜类成分及少量的糖苷成分，是从雷公藤中提取的有效成分。有研究表明，雷公藤多苷片对胶原诱导性关节炎（CIA）大鼠具有较好的治疗效果，能够提高肠道菌群的多样性，增加厚壁菌门丰度，降低拟杆菌门丰度，并通过调节参与炎症反应的布劳特菌属、大肠埃希菌-志贺菌属、Lachnoclostridium、普雷沃菌属丰度，促进菌群稳态恢复，从而达到治疗RA的作用［22］。CHIANG等［23］发现，RA患者经雷公藤多苷治疗后，肠道霍尔德曼氏菌和拟杆菌数量显著减少，这显示了雷公藤多苷调节宿主微生物群的作用。此外，亦有学者发现，雷公藤及其单体可以通过抑制TLR4/核转录因子-κB（NF-κB）通路的过度活化，进而调节下游炎症因子水平，改善结肠黏膜环境［24］。吴昊等［25］发现，雷公藤可能通过改善肠道菌群组成调节溃疡性结肠炎小鼠的肠道菌群紊乱，经治疗后其肠道菌群的恢复速度加快，且多样性明显提高，门水平上主要表现为拟杆菌门比例降低，硬壁菌门升高；属水平上主要表现为毛螺菌和拟杆菌属减少。

2.1.2 白芍 白芍（PRA）系毛茛科植物芍药的干燥根，具有抗炎止痛、免疫调节、保肝等作用［26］。芍药苷、羟基芍药苷、芍药花苷、芍药内酯苷等成分统称为白芍总苷，被认为是白芍的主要有效成分。研究表明，经白芍总苷干预治疗后，粪球菌属Coprococcus相对丰度升高，而该菌属影响关节炎、自身免疫性及炎症性疾病，这表明其可能通过调节肠道菌群介导炎症反应［27-28］。一项针对1209例活动性RA患者的系统评价结果表明，白芍总苷与改善病情抗风湿药联用可以提高RA患者ACR 20/50/70，且不良反应较少［29］。白芍总苷长期给药干预后，CIA大鼠肠道菌群失调和功能改变得到部分修复，瘤胃球菌科UCG-014、颤杆菌克属和副拟杆菌属等有益共生菌的相对丰度显著增加，CIA大鼠肠道微生态环境改善［30］。研究发现，白芍总苷给药CIA大鼠后，其主要成分芍药苷、芍药内酯苷广泛分布于肠组织和肾，结合白芍总苷对肠黏膜免疫的影响，学者认为肠道组织可能是白芍总苷治疗RA的有效部位和靶点［31］。在临床应用中，部分患者服用白芍总苷可出现轻度腹痛、软便等不良反应，这可能与其在体内发挥免疫调节和代谢的过程中影响肠道菌群相关。

2.1.3 青风藤 青风藤（CaulisSinomenii）系防己科植物青藤及毛青藤的干燥藤茎，在《本草纲目》中记载有：“风湿流注，历节鹤膝，麻痹瘙痒，损伤疮肿。”青风藤主要化学成分包括生物碱、挥发油、脂、甾体、酚类等，其中生物碱类是研究热点。以青藤碱为代表的生物碱是青风藤有效成分含量最高、活性最强的化合物，具有镇痛、抗炎、免疫调节等功效［32］，且毒性低，临床疗效好。曹知勇等［33］研究发现，青风藤总生物碱可以有效减轻RA关节肿胀，缓解炎性症状。邓卫平等［34］发现，口服青藤碱缓释胶囊可能降低Th17及致炎因子IL-8、IL-17对肠黏膜组织破坏，提高IL-35对肠黏膜的保护作用；粪菌移植疗法可重建肠道菌群，保护肠黏膜。两者联合应用可明显提高炎症性肠病的临床疗效。有研究采用抗生素治疗和粪菌移植疗法证实青藤碱的保护作用是由肠道微生物群调节的［35］。青藤碱可通过调节肠道微生物群，特别是提高乳酸杆菌丰度，显著缓解CIA大鼠关节炎症状。青藤碱显著丰富了肠道微生物群衍生的色氨酸代谢物，为CIA大鼠补充色氨酸代谢物，可以通过AhR激活减少相关炎症和免疫反应。此外，研究还表明，青藤碱介导的副干酪乳杆菌和干酪乳杆菌的富集通过调节色氨酸代谢缓解CIA症状［35］。正清风痛宁是含有青藤碱的常见中成药，临床治疗RA疗效显著［36］。然而，目前有关青风藤及青藤碱通过肠道菌群作用治疗RA的机制研究较少，需要进一步深入挖掘探索。

2.2 中药复方

2.2.1 乌头汤 《金匮要略》记载：“病历节不可屈伸，疼痛，乌头汤主之。”乌头汤主要由麻黄、芍药、黄芪、炙甘草、川乌组成，具有温经散寒、除湿止痛的功效［37］。研究通过16S rRNA测序及代谢组学分析表明，乌头汤干预可调节佐剂诱导性关节炎（AIA）大鼠肠道中的拟杆菌属、普雷沃菌属、阿克曼氏菌属及其伴生的乙酸、丁酸、胆酸和吲哚丙酸，逆转SCFAs、胆汁酸、色氨酸代谢产物和氨基酸等菌源代谢产物的异常变化［38］。研究发现，关节康（乌头汤的改良经验方，由黄芪10 g、甘草6 g、白芍12 g、附子10 g和延胡索10 g组成）通过调控肠道菌群，显著缓解关节炎大鼠的症状，预防骨侵蚀，疗效与甲氨蝶呤相当，但不良反应少于甲氨蝶呤和乌头汤。其逆转肠道菌群的失衡可能与抑制促炎细胞因子和骨保护机制密切相关［39］。

2.2.2 其他 清热活血方可正向调节肠道菌群丰度，改善CIA大鼠菌群丰度和物种均匀度，促使菌群平衡恢复，调节Th17/Treg失衡状态［40］。运脾解毒通络祛湿方可使Lactobacillus丰度降低，Lachnospiraceae_NK4A136_group等有益菌丰度增加，这两种菌属与CIA疾病活动性高度关联，能够有效调节肠道菌群结构及功能紊乱，恢复肠道生物多样性，减轻CIA小鼠炎症［41］。经历节胶囊治疗后，CIA小鼠肠道菌群多样性提高，菌群均匀性得到改善，可抑制肠道链球菌属，促进双歧杆菌属的生长［42］。当归拈痛汤治疗风湿热痹疗效明显，拟杆菌属相对丰度显著降低，乳酸杆菌属、雷沃氏菌属、拟普雷沃氏菌属相对丰度显著升高，提示其可能通过改善AIA大鼠菌群结构，改善厚壁菌门与拟杆菌门的比值，提升有益菌的数量，从而抑制关节炎进展［43］。基于16S rRNA技术分析金乌健骨胶囊对CIA模型大鼠肠道菌群的影响表明，与模型组比较，金乌健骨胶囊组的毛螺菌属_NK4A136_group的相对丰度增高，普雷沃菌属和螺旋杆菌属的相对丰度降低，表明金乌健骨胶囊可能是通过调节肠道菌群的结构组成达到治疗RA的作用［44］。

3 小结与展望

越来越多的证据表明，肠道菌群与人体健康息息相关，通过多种途径影响着机体免疫，在包括RA在内的多种自身免疫性疾病中发挥重要作用。中医药与肠道菌群的关系也是目前的研究热点，随着生物技术和药物研发的不断进步，运用中医药调节肠道菌群可能成为治疗RA更安全有效的新方法，具有广阔的应用前景。运用中药干预调整肠道微生态能够有效缓解和治疗RA。然而，目前对于中药调控肠道菌群的研究大多为菌群多样性差异以及结构组成变化分析，中药同时对菌群和RA作用的研究较少，动物实验居多，不良反应的实验证据不足，需要更多的实验进行补充。中药及复方的组分及作用机制复杂，目前多成分与肠道菌群的药物相互作用研究有限。因此，未来仍需要深入系统地研究，从而加速中医药在RA治疗和缓解中的临床应用。

参考文献

［1］ 杨丽，刘荣华，黄四碧，等.类风湿关节炎的发病机制及治疗药物研究进展［J］.中国药房，2021，32（17）：2154-2159.

［2］ INAMO J.Non-causal association of gut microbiome on the risk of rheumatoid arthritis：a Mendelian randomisation study［J］.Ann Rheum Dis，2021，80（7）：e103-e104.

［3］ 李金益，宋敏，田杰祥，等.肠道菌群稳态失衡与类风湿关节炎发病的相关性研究进展［J］.风湿病与关节炎，2023，12（2）：61-65.

［4］ ALPIZAR-RODRIGUEZ D，LESKER TR，GRONOW A，et al.Prevotella copri in individuals at risk for rheumatoid arthritis［J］.Ann Rheum Dis，2019，78（5）：590-593.

［5］ TAJIK N，FRECH M，SCHULZ O，et al.Targeting zonulin and intestinal epithelial barrier function to prevent onset of arthritis［J］.Nature communications，2020，11（1）：1995-2008.

［6］ 何志兴，黄琳，邵铁娟，等.基于“肠道菌群-宿主免疫”轴探讨风湿免疫病脾虚湿阻病机的生物学基础［J］.中国科学基金，2023，37（1）：78-84.

［7］ 徐芳茹，周全.基于“肠-关节轴”浅析“从脾治

痹”［J］.安徽中医药大学学报，2022，41（3）：1-5.

［8］ ADAK A，KHAN MR.An insight into gut microbiota and its functionalities［J］.Cell Mol Life Sci，2019，76（3）：473-493.

［9］ 唐瑞霞，苏晗，邢倩.类风湿关节炎患者肠道菌群变化及其骨代谢的相关性研究［J］.风湿病与关节炎，2022，11（12）：6-11，34.

［10］ 俞佳，汪悦，蔡宝珠.从肠道菌群探讨类风湿关节炎从脾论治［J］.中医药临床杂志，2020，32（5）：837-840.

［11］ 万盈盈.类风湿关节炎不同中医证型与肠道菌群变化的相关性研究［D］.北京：北京中医药大学，2020.

［12］ PIANTA A，ARVIKAR SL，STRLE K，et al.Two rheumatoid arthritis-specific autoantigens correlate microbial immunity with autoimmune responses in joints［J］.

J Clin Invest，2017，127（8）：2946-2956.

［13］ DU TEIL ESPINA M，GABARRINI G，HARMSEN HJM，et al.Talk to your gut：the oral-gut microbiome axis and its immunomodulatory role in the etiology of rheumatoid arthritis［J］.FEMS Microbiol Rev，2019，43（1）：1-18.

［14］ WANG Y，YIN Y，CHEN X，et al.Induction of intestinal Th17 cells by flagellins from segmented filamentous bacteria［J］. Front Immunol，2019，22（10）：2750-2758.

［15］ MARTIN-GALLAUSIAUX C，MARINELLI L，BLOTTIÈRE HM，et al.SCFA：mechanisms and functional importance in the gut［J］. Proc Nutr Soc，2021，80（1）：37-49.

［16］ KIM D，YOO SA，KIM WU.Gut microbiota in autoimmunity：potential for clinical applications［J］.Arch Pharm Res，2016，39（11）：1565-1576.

［17］ ZHANG X，ZHANG D，JIA H，et al.The oral and gut microbiomes are perturbed in rheumatoid arthritis and partly normalized after treatment［J］.Nat Med，2015，21（8）：895-905.

［18］ 曹金镇，刘秋红.调节肠道菌群疗法在类风湿关节炎中的研究进展［J］.中医药临床杂志，2022，34（3）：568-571.

［19］ 叶敏，万军，王李俊，等.中药通过调节肠道菌群治疗类风湿关节炎的研究进展［J］.中草药，2022，53（22）：7279-7284.

［20］ 张存艳，袁明昊，魏蔼玲，等.基于肠道菌群治疗疾病的中医药研究现状［J］.中药材，2020，43（10）：2594-2599.

［21］ 许玲夏，何东仪.雷公藤及其衍生物对类风湿关节炎的疗效和作用机制研究进展［J］.时珍国医国药，2022，33（7）：1703-1706.

［22］ 秦之焱，谭国耀，江诗琴，等.雷公藤多苷片对类风湿关节炎大鼠肠道菌群的影响［J］.中国药师，2022，25（5）：789-794.

［23］ CHIANG HI，LI JR，LIU CC，et al.An association of gut microbiota with different phenotypes in Chinese patients with rheumatoid arthritis［J］.J Clin Med，2019，8（11）：1770-1776.

［24］ 王包晟，吴本升，蒋峰，等.中医药干预TLR4/MyD88/NF-κB通路治疗溃疡性结肠炎研究综述［J］.山东中医药大学学报，2021，45（4）：559-565.

［25］ 吴昊，于小红，王焕君，等.雷公藤对右旋葡聚糖硫酸钠诱导的溃疡性结肠炎小鼠肠道菌群的影响［J］.中草药，2020，51（2）：387-396.

［26］ 杨丹丹，张杰.中药单味药治疗类风湿关节炎研究进展［J］.辽宁中医药大学学报，2017，19（10）：53-55.

［27］ 汪娟，王芳.白芍总苷治疗自身免疫性疾病的研究进展［J］.医学综述，2021，27（22）：4481-4485.

［28］ 祝玉慧.白芍治疗类风湿关节炎的临床及实验研究进展［J］.实用医药杂志，2005，22（1）：75-76.

［29］ 潘胡丹，肖瑶，王婉莹，等.传统中医药治疗类风湿关节炎：从经验医学到循证医学［J］.工程，2019，5（5）：178-202.

［30］ PENG J，LU X，XIE K，et al.Dynamic alterations in the gut microbiota of collagen-induced arthritis rats following the prolonged administration of total glucosides of paeony［J］.Front Cell Infect Microbiol，2019，12（9）：204-210.

［31］ 马喆，宋志敏，韩雅馨，等.白芍总苷对胶原诱导性关节炎大鼠长期给药的组织分布研究［J］.中草药，2023，54（10）：3167-3178.

［32］ 王玺，张智勇，仇萍，等.青风藤、青藤碱及其相关制剂的研究进展［J］.中国药学杂志，2021，56（2）：85-93.

［33］ 曹知勇，张青槐，庞宇舟.壮药青风藤总生物碱对类风湿性关节炎模型大鼠血清P-选择素、PECAM-1表达的影响［J］.西部中医药，2022，35（8）：23-25.

［34］ 邓卫平，管志远，郑红梅，等.青藤碱缓释胶囊联合粪菌移植疗法治疗炎症性肠病的疗效观察［J］.西部医学，2018，30（1）：110-113，119.

［35］ JIANG ZM，ZENG SL，HUANG TQ，et al.Sinomenine ameliorates rheumatoid arthritis by modulating tryptophan metabolism and activating aryl hydrocarbon receptor via gut microbiota regulation［J］.Sci Bull，2023，68（14）：1540-1555.

［36］ LIANG M，YAN L，MEI Z，et al.Methodological and reporting quality evaluation of meta-analyses on the Chinese herbal preparation Zheng Qing Feng Tong Ning for the treatment of rheumatoid arthritis［J］.BMC Complement Med Ther，2020，20（1）：195-203.

［37］ 巴鑫，陈哲，涂胜豪.乌头汤治疗类风湿关节炎的研究进展［J］.医药导报，2023，42（2）：173-177.

［38］ CHENG X，PI Z，ZHENG Z，et al.Combined 16S rRNA gene sequencing and metabolomics to investigate the protective effects of Wu-tou decoction on rheumatoid arthritis in rats［J］.J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci，2022，30（12）：123249-123258.

［39］ FAN XX，PAN HD，LI Y，et al.Novel therapeutic strategy for cancer and autoimmune conditions：modulating cell metabolism and redox capacity［J］.Pharmacol Ther，2018，191（1）：148-161.

［40］ 武子英，曹炜，祁鑫，等.清热活血方对胶原诱导性关节炎大鼠肠道微生态及Th17/Treg平衡的影响［J］.中国中西医结合杂志，2018，38（6）：681-686.

［41］ 楼宇，闻向晖，宋思越，等.基于肠道微生态探讨运脾解毒通络祛湿方对胶原诱导性关节炎小鼠的影

响［J］.中华中医药杂志，2022，37（12）：7064-7069.

［42］ 孙慧慧.历节胶囊对胶原诱导性关节炎小鼠肠道菌群影响的研究［D］.南宁：广西中医药大学，2020.

［43］ 梁露莹，林鸿鑫，蔡义思，等.基于16S rDNA测序研究当归拈痛汤对风湿热痹佐剂性关节炎大鼠肠道菌群的影响［J］.中国实验方剂学杂志，2023，29（9）：18-27.

［44］ 李湖帆，钟琴，马武开，等.基于16S rRNA技术分析金乌健骨胶囊对胶原诱导关节炎模型大鼠肠道菌群的影响［J］.现代药物与临床，2022，37（11）：2413-2422.

收稿日期：2024-01-25；修回日期：2024-03-06