头孢噻呋钠在家禽应用方面的研究进展

摘 要：本文概述了头孢噻呋钠的工艺及其在家禽应用方面的研究进展，包括头孢噻呋钠的合成工艺、家禽药代动力学、临床应用、毒性和不良反应、问题与进展等。头孢噻呋钠抗菌谱广，药代学特征优良，是用于家禽最广泛的粉针类兽药。但市售部分头孢噻呋钠原料的合成工艺还需进一步改进，临床使用还应优化方案和规范使用，以便发挥好头孢噻呋钠的动物专用、高效抗菌特性，取得更好的抗菌效果。

关键词：头孢噻呋钠；家禽；药代动力学；临床应用

中图分类号：S859.79+6 文献标识码：A 文章编号：1673-1085（2024）12-0056-05

头孢噻呋是由Bernard Labeeuw等于1984年首次合成，其钠盐（商品名：NAXCEL®）由普强公司1988年首次研制成功，是动物专用的第三代头孢菌素。在国内，头孢噻呋钠是由齐鲁动保于2003年最先获批上市。头孢噻呋钠化学名称：[6R-[6α，7β（Z）]]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基]氨基]-3-[[（2-呋喃羰基）硫代]甲基]-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，分子式：C19H16N5NaO7S3，分子量545.544。头孢噻呋钠属于β-内酰胺类抗菌药，主要用于治疗畜禽细菌性疾病，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌（包括产β-内酰胺酶菌）及一些厌氧菌有很强的抗菌活性。头孢噻呋钠的作用机理是阻断粘肽的合成，使细菌细胞壁的合成受阻而导致细菌死亡[1-2]。头孢噻呋钠经皮下和肌内注射后吸收迅速、分布广泛，但不能透过血脑屏障，在体内可生成具有活性的代谢物——去呋喃羰基头孢噻呋（Desfuroylceftiofur，DFC），并进一步代谢为无活性的产物，最终从尿和粪中排泄 [3-4]。现有相关药物主要有头孢噻呋钠、盐酸头孢噻呋和头孢噻呋酸三大类，收录于兽药国家标准的制剂有注射用头孢噻呋钠、盐酸头孢噻呋注射液、头孢噻呋注射液、盐酸头孢噻呋乳房注入剂（干乳期）。查询中国兽药信息网注射用头孢噻呋钠批号有820个（含宠物用23个）左右，是兽用粉针剂型批号最多的产品之一。

1" 合成工艺

头孢噻呋钠传统的合成工艺，主要以7-氨基头孢烷酸（7-ACA）的3位缩合反应和7位酰胺化得到头孢噻呋酸，再经盐酸盐转为钠盐。此工艺需要头孢噻呋的三乙胺盐在CH3OH或C4H8O中与C8H15NaO2反应后，经薄膜浓缩再滴加CH3COCH3得到头孢噻呋钠的沉淀，过程比较繁琐，收率约为32.1%。而试验发现去掉上述的薄膜浓缩工艺，用萃取的水溶液直接与C8H15NaO2反应成盐，收率可达52.3%，高于传统工艺，并且工艺步骤简化[5]。也有在合成AE-活性酯和呋喃甲六羧酸后，将二氯甲烷降温至0～5 ℃，再将7-ACA和AE-活性酯加入搅拌，保温4 h后加入C8H16NaO2水溶液搅拌反应1 h，用活性炭过滤后再用C4H8O析出晶体，在20 ℃环境下放置2 h后进行过滤、洗涤、干燥得到头孢噻呋钠，合成率也可超过50%，且此工艺不涉及强酸、强碱和高温，产品损失少，工艺步骤简单[6]。赵增任等[7]研究发现，用精制硫代呋喃甲酸与7-ACA在C4H8O2中反应，再与AE-活性酯在三乙胺作用下缩合得到头孢噻呋，收率高达74.2%。此工艺与曾裕建等[8]试验结果类似，收率更高，工艺步骤更少。

头孢噻呋钠的合成工艺，除了物料中避免用强酸和强碱、反应过程避免高温外，还要保证中间体7-ACA有较高的含量和纯度，才能在噻呋中间体合成过程中提高反应速率，缩短反应时间，降低副产物的生成；其次，中间体头孢噻呋在反应结束后，去除N-呋喃甲酰头孢噻呋、头孢噻呋E-异构体、头孢噻呋δ-3异构体等杂质也非常重要，否则会影响产品纯度、稳定性和水溶性等；再次，头孢噻呋钠结晶时，通过工艺解决物料的晶型和颗粒均匀度也是提高产品质量和均一性的关键环节。市场发现有些头孢噻呋钠亲水性较差，用水或生理盐水溶解时物料表面张力过大，粉末易抱团，溶解缓慢，溶解时长甚至超过30 min。其中一部分原因可能是合成过程中存在异丙醚、丙酮、甲醇、二氯甲烷等有机溶剂残留[9]，影响了物料的亲水性；也可能是残留的脂溶性杂质含有疏水基团，也容易让物料倾向于避开水分子而聚到一起；最后，因头孢噻呋钠结构中存在的β-内酰胺四元环为不稳定结构，易在水分较高的条件下发生开环反应，工艺还要控制头孢噻呋钠中的水分，避免因此影响产品的稳定性。

对于头孢噻呋钠原粉，常见的有冻干粉和溶媒粉。冻干工艺能更好保留原有的理化性质、生理活性，降低药物有效成分的损失，同时冻干粉有多孔和疏松结构，可使药物快速溶解。但冻干工艺时间长，设备投资高，冻干过程能耗高，所以成本较高[10]。同时，冻干粉是将无菌料液快速冷冻到一定温度，然后在真空条件下升华水分，相对杂质高，纯度可能会偏低。溶媒法是根据头孢噻呋钠在不同溶剂中的溶解度差异，通过调整溶剂比例和温度等条件变化使其析出，相对纯度更高。生产过程相对冻干粉更为简单，成本更低。但析出过程中使用有机溶媒，可能会形成有机溶媒残留，从而降低产品的稳定性和临床应用的安全性。

2" 药代动力学

头孢噻呋钠肌注或皮下注射后，在动物体内很快脱去3位硫代基上的呋喃羰基，转化成含有完整β-内酰胺环的有抗菌活性代谢物DFC。DFC一部分形成二聚物，另一部分与组织蛋白或血浆蛋白结合，形成DFC-蛋白复合物。因形成复合物的过程具有可逆性，可形成杀菌力库存，能有效延长头孢噻呋钠的作用时间和半衰期[11]。在所有动物血浆中，大部分DFC与血浆蛋白结合，少量与半胱氨酸结合。头孢噻呋钠皮下注射，在鸡体内达峰值的时间（tmax/h）为0.83 h ，最高血药浓度可达1.67 g/mL，消除半衰期为 6.77 h[1]。头孢噻呋在动物体内排泄较为缓慢，主要排泄途径是经肾脏随尿排泄，其次经粪便排泄。陈红伟等[12]试验发现，健康鹅通过静注和肌注头孢噻呋钠，药动学模型均为二室模型，这与徐俊等[13]发现的成年麻鸭的药代动力学研究结果一致。此外，试验发现给麻鸡灌服 20 mg/kg头孢噻呋钠后，在血浆、心、肝、脾、肺、脑、肾、胰、胸肌、腿肌组织中均未检测到头孢噻呋钠，表明口服头孢噻呋钠不易吸收[11]。

3" 临床应用

头孢噻呋钠主要用于治疗细菌性疾病，抗菌活性强，不易产生耐药性和交叉耐药性，同时具有选择性集中分布发挥杀菌作用、吸收迅速、生物利用度高等优点[2]。试验证实头孢噻呋钠对鸡病原性大肠杆菌（O18）的体外最小抑菌浓度（Minimum inhibitory concentration，MIC）为0.1 mg/L，1日龄雏鸡颈部皮下注射0.05 mg/只，对大肠杆菌有显著预防效果，其细菌检出率远低于注射恩诺沙星[14]。胡振英等[15]发现头孢噻呋钠对鸡大肠杆菌、巴氏杆菌、沙门氏菌和金黄色葡萄球菌等细菌的MIC在0.06～0.50 g/mL之间。此外，头孢噻呋钠比恩诺沙星、氟苯尼考、盐酸多西环素、庆大霉素等抗生素更敏感，但对鸡支原体无抑制作用[16]。在抗菌对比试验中，头孢噻呋钠对22日龄尼克红雏鸡大肠杆菌病、鸡葡萄球菌有确切疗效，在增重、死亡率、治愈率及显效率各项指标上均优于硫酸庆大霉素和氨苄青霉素[17]。

还有研究表明，头孢噻呋钠对临床分离的9属17种病原菌的抗菌活性都强于氨苄青霉素，对溶血性和多杀性巴氏杆菌的MIC值≤0.06 ug/mL，对大肠杆菌的MIC值为0.25 g/mL，对伤寒沙门氏菌的MIC值为0.25～1 g/mL[1]。家禽养殖中头孢噻呋钠不仅可用于防治1日龄雏鸡的大肠杆菌病，有效降低雏鸡死亡率；对肉鸡、蛋鸡、鸭、鹅等家禽的巴氏杆菌、沙门氏菌、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌等细菌感染都有很好的临床效果[15-18]。

4" 毒性和不良反应

头孢噻呋钠的毒性和不良反应主要表现为过敏反应皮疹和肾毒性，与氨基糖苷类药物有协同性肾毒性[1]。小鸡按100 mg/kg注射头孢噻呋钠，未出现病理变化和器官毒性，连续注射21 d，未发现关联变化；小鼠肌肉注射，半数致死量（LD50）为1 673.02 mg/kg，说明本品是非常安全的[18]。急性和亚急性毒性试验结果可以看出，头孢噻呋钠有一定胃肠道毒性，但推荐用量还是非常安全的[19]。头孢噻呋钠对少数动物有一定肾毒性，不宜与阿米卡星、庆大霉素等肾毒性较强的药物合用，注射过程中可能出现局部一过性疼痛[18-20]。大量试验证明头孢噻呋钠对鸡、鸭、鹅等家禽按推荐量合理使用都是非常安全的，可广泛用于治疗家禽细菌性疾病。

5" 问题与进展

养殖现场有人将头孢噻呋钠混溶到马立克氏病活疫苗中，同步完成疫苗免疫和给药，这种做法在我国比较普遍[21]。试验证明，头孢噻呋钠以0.5 mg/mL 浓度加入疫苗中，25 ℃条件下作用60 min，病毒蚀斑数显著下降；随着头孢噻呋钠浓度的提高和混合时间的延长，病毒蚀斑数下降越严重；当头孢噻呋钠浓度达到 4.0 mg/mL 时，30 min 内疫苗病毒几乎完全失活[22]。郝东敏等[23]发现头孢噻呋钠会影响鸭坦布苏病毒活疫苗的免疫效果。抗菌药不管是合成的还是天然的，对活细胞都有一定毒性；可能因为抗菌药对疫苗病毒有一定的直接毒性，同时又改变了疫苗的酸碱度[15]。但头孢噻呋钠对灭活疫苗基本没有影响，经试验发现头孢噻呋钠混入ND+H9灭活油苗中，可有效防控10日龄内肉雏鸡的大肠杆菌、绿脓杆菌和葡萄球菌[24]。

近年来，头孢菌素类药物大量滥用导致多种细菌的耐药性显著增加。有研究表明，对大部分第3代头孢菌素类药物耐药的鸡源致病性E.coli比例超过70%[25]。现场使用头孢噻呋钠，除了做药敏试验选择使用外，通过联合用药也可取得较好效果。如联合舒巴坦，可抑制β-内酰胺酶对头孢菌素类的破坏，提高头孢噻呋的抗菌作用。罗春州等[26]用头孢噻呋钠联合双黄连粉针，治疗野鸭传染性浆膜炎、支原体和大肠杆菌混合感染效果显著。用头孢噻呋钠与甘草查尔酮A以2：1用量联合用药，呈现明显协同或相加作用[27]。用原青花素不仅可以延长头孢噻呋钠的后效应，还可抑制头孢菌素酶的活性，而对头孢噻呋钠有保护作用，有效解决头孢噻呋钠的耐药性问题[28]。也有用头孢噻呋和甲氧苄啶（TMP）以4：1混合，增强其抗菌作用并延缓其耐药性[29]。用头孢噻呋钠联合穿心莲内酯磺化物注射液，对防控鸡大肠杆菌和滑液囊支原体的混合感染取得了很好效果，这些都为头孢噻呋钠联合用药防控家禽大肠杆菌病及其混合感染性疾病提供了依据[30-31]。

头孢噻呋钠在高温下易分解，并容易受到强酸、强碱的影响。在pH 10.0条件下，降解率高达82.4%，因此不能与碱性溶液混合使用。头孢噻呋钠可与卡那霉素注射液等部分弱酸性或中性水性注射液搭配使用，降解率约5.2%，相对影响不大，但不宜与强酸性药物合用。同时，头孢噻呋钠不宜与右旋糖酐铁、硫酸镁等金属离子注射液混用，易发生络合反应而失效[6，20]。

近几年有一些头孢噻呋钠的新剂型和新产品，如头孢噻呋钠纳米脂质体，因其具备生物膜相似性等特点，体外抑菌活性显著强于原药，其治愈率比后者更有优势[32]。美国辉瑞公司还推出了头孢噻呋的新剂型Excede，结晶性头孢噻呋游离酸，体内释放时间长，半衰期显著增加，可以维持更长时间的较高血药浓度[33]。长效头孢噻呋注射液也是新的剂型之一，经试验对鸡大肠杆菌病的治疗效果良好，远高于头孢噻呋钠粉剂[34]。

总之，头孢噻呋钠是第三代动物专用抗生素，已广泛用于家禽常见细菌性疾病的防控。鉴于头孢噻呋钠原料质量差异比较大，耐药菌和临床的不当使用也很常见，希望通过本文能进一步促进原料质量优化和临床使用合理合规，充分发挥好头孢噻呋钠的动物专用、高效抗菌特性，更好地防治家禽细菌性疾病。

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Research Progress on Application of Ceftiofur Sodium in Poultry

Abstract： The research and progress on the technology of ceftiofur sodium and its application in poultry are reviewed in this paper. It covers synthesis process， poultry pharmacokinetics， clinical application， toxicity and adverse reactions， problems and progress. Ceftiofur sodium has a wide antibacterial spectrum and excellent pharmacokinetic characteristics， and is the most widely used poultry powder injection drug. However， the synthesis process of some ceftiofur sodium raw materials needs to be further improved， and the scheme and standard use should be optimized for clinical use， so as to give full play to the animal specific and efficient antibacterial characteristics of ceftiofur sodium and achieve better antibacterial effect.

Keywords：" Ceftiofur sodium; Poultry; Pharmacokinetics; Clinical application