丁苯酞联合多奈哌齐治疗脑小血管病患者的临床效果及对非痴呆型血管性认知功能障碍的影响

【摘要】 目的 探讨丁苯酞与多奈哌齐联合应用对脑小血管病患者非痴呆型血管性认知功能障碍的影响及临床效果。方法 选择2020年7月- 2023年6月医院收治的脑小血管病患者86例为研究对象。在性别、年龄、体质量及病程等基线资料组间均衡可比的原则下，按随机数字表法分为对照组和观察组，每组各43例。对照组采取多奈哌齐治疗，观察组在多奈哌齐基础上联合丁苯酞治疗。对比两组患者蒙特利尔认知评估量表（Mo-CA）评分、日常生活能力评定量表（ADL）评分、炎性因子以及不良反应发生率。结果 治疗前，两组患者Mo-CA、ADL评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组患者Mo-CA、ADL评分均提高，但观察组患者Mo-CA、ADL评分均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗前，两组患者C反应蛋白（CRP）及白细胞介素-6（IL-6）等炎性因子水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组患者的各炎性因子水平均降低，但观察组患者炎性因子水平均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 联用丁苯酞与多奈哌齐治疗脑小血管病患者，可改善患者认知功能障碍，降低炎症反应，且安全性较高。

【关键词】 丁苯酞；多奈哌齐；脑小血管病；炎性因子

中图分类号 R743.9 文献标识码 A 文章编号 1671-0223（2024）21--04

脑小血管病是由于脑部血管病变引起的疾病，具有发病快、致残、致死率高的特点，主要发生于脑内小动脉、毛细血管、小静脉等位置，易造成腔隙性脑梗死、脑微出血、脑微梗死和脑萎缩，是导致非痴呆型血管性认知功能障碍的主要因素[1]。血管性认知功能障碍是血管性痴呆（VD）的早期阶段，随着疾病的不断发展，则会导致患者出现帕金森病痴呆综合征，加重患者的认知功能障碍和运动障碍等[2]。因此，尽早开展治疗对患者预后具有重要意义。临床主要采用促进脑循环药物进行治疗，通过抑制脑部活性氧的释放，以此缓解患者临床症状。多奈哌齐作为乙酰胆碱酯酶（AchE）抑制药物，能增加突触间隙乙酰胆碱含量，提供脑部神经营养，但单一用药在帮助患者恢复认知功能等方面疗效欠佳[3]。丁苯酞是我国自主研发的神经保护类新药，具有改善脑代谢、保护神经细胞、促进脑血液循环等多种作用，有利于纠正脑部病理状态，改善患者脑部记忆、学习能力[4]。梁杨等学者[5]曾在试验中发现，通过丁苯酞与多奈哌齐联用后可进一步阻止神经细胞凋亡，促进患者认知功能恢复。对此，本研究针对脑小血管病患者，通过临床对比观察，探讨丁苯酞联合多奈哌齐应用于非痴呆型脑小血管病患者的临床效果。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2020年7月- 2023年6月本院收治的脑小血管病患者86例为研究对象。纳入标准：①符合《脑小血管病中国诊疗指南（2019）》[6]的诊断标准；②未进行其他药物治疗。排除标准：①严重传染性疾病；②合并恶性肿瘤；③阿尔兹海默病患者；④临床资料不完整或中途退出者。在性别、年龄、体质量及病程等基线资料组间均衡可比的原则下，按随机数字表法分为对照组和观察组，每组各43例。两组患者上述基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会审核批准，且患者均知情，并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

两组同时予以健康指导，戒烟、戒酒，保持清淡饮食，降压、降糖，调脂，控制血压、血脂及血糖，改善不良生活习惯，避免脑小血管病危险因素对病情的影响。两组均连续治疗3个月。

1.2.1 对照组 采取盐酸多奈哌齐片（天津力生制药股份有限公司，国药准字H20040745）治疗，5mg/次，1次/天，睡前口服。

1.2.2 观察组 在对照组的基础上，联合丁苯酞（石药集团恩必普药业有限公司，国药准字H20050299）治疗，0.2g/次，3次/天，空腹口服。

1.3 观察指标

（1）认知功能：采取蒙特利尔认知评估量表（Mo-CA）[7]来评估患者治疗前后认知功能，量表包括记忆力、注意力、定向力、语言能力、计算能力以及回忆能力，总分为30分，分数越高表示认知功能越佳。

（2）生活能力：采用日常生活能力评定量表（ADL）[8]评估患者生活能力，量表采用百分制，得分越高表示日常生活能力越好。

（3）炎性因子水平：取清晨空腹静脉血3ml，放置于离心机，以3000r/min的速率分离血清，采用酶联免疫法检测C反应蛋白（CRP）及白细胞介素-6（IL-6）水平。

（4）不良反应发生率：不良反应包括恶心、头昏、失眠、转氨酶升高。不良反应发生率=（恶心+头昏+失眠+转氨酶升高）例数/观察例数×100%。

1.4 数据分析方法

采用SPSS 25.0统计学软件分析处理数据，符合正态分布的计量资料以“均值±标准差”表示，组间均数比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料使用“中位数（四分位间距）”[M（P25，P75）]表示，组间中位数比较采用非参数秩和检验；计数资料计算百分率，组间率比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较

两组患者基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 两组患者认知功能和生活能力比较

治疗前，两组患者Mo-CA、ADL评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组患者Mo-CA、ADL评分均提高，但观察组患者Mo-CA、ADL评分均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3 两组患者炎性因子水平比较

治疗前，两组患者CRP、IL-6等炎性因子水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组患者各炎性因子水平均降低，但观察组患者各炎性因子水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.4 两组患者不良反应发生率

治疗后，两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表4。

3 讨论

Chrostowski J等学者[9]表示，脑小血管疾病早期在临床诊治中缺少特异性，发病机制不明，患者一旦发病，脑部则会出现局部小梗死的现象，严重伤害大脑执行功能相关的神经纤维，易导致认知功能下降。本研究结果显示，治疗前，两组患者Mo-CA、ADL评分比较，差异无统计学意义；治疗后，观察组患者Mo-CA、ADL评分均高于对照组，表示丁苯酞联合多奈哌齐治疗可提高患者的认知功能。多奈哌齐在临床中多用于治疗脑血管疾病，可促使脑内去甲肾上腺素的释放，增加多巴胺的分泌，对乙酰胆碱的水平可进行综合性提高，对神经功能的兴奋、传导起到促进作用。崔君等学者[10]曾在试验中发现，多奈哌齐具有缓解神经毒性的作用，可减少神经氧化损伤程度，但长期单一用药在促进患者的认知恢复方面效果有限。而丁苯酞作为临床新型抗脑缺血类药物，可通过抑制花生四烯酸及其代谢产物的发挥，提高脑组织抗氧化酶活性和增加缺血部位毛细血管数量，改善脑血管痉挛及抗血小板聚集等作用，同时加快脑部侧支循环建立，为修复神经细胞提供充足营养，帮助神经功能恢复[11]。两种药物协同治疗，可叠加药物的治疗效果，在改善患者脑部血液循环的同时提升神经传导功能，有利于患者运动功能及认知功能的恢复，有效改善患者日常生活质量。

本文研究结果显示，治疗前，两组患者炎性因子对比均无差异，治疗后，观察组患者CRP、IL-6水平均低于对照组，表示丁苯酞联合多奈哌齐治疗可降低患者体内炎性因子水平。Wei X等学者[12]曾表明，炎性因子大量分泌可引起白细胞黏附于血管内皮细胞，炎症因子的升高会引起脑血管动力学异常，对血管内皮细胞的呼吸作用起到抑制作用，从而体内产生大量氧自由基，影响体内兴奋性氨基酸毒性的重摄及释放，从而导致神经毒性损伤。CRP作为炎症指标，参与疾病的发生及发展，在维持机体稳定性、组织损伤和缺血等方面具有重要作用；IL-6是重要细胞因子之一，能够促进神经生长因子的分泌和神经元发育[13]。多奈哌齐在治疗疾病过程中，可阻止体内炎症的发生，清除脑部产生的氧自由基，从而减轻细胞氧化损伤。丁苯酞主要活性成分为消旋-3-正丁基苯酞，此药属于人工合成的消旋体，作为一种多靶点抗脑缺血药物。丁苯酞可阻断脑小血管病引发脑损伤的病理状态，帮助微小细管的再生，增加内皮细胞前列环素及一氧化氮含量，促进脑部血管循环。二者作用机制不同，联合应用可抑制体内炎症反应，改善血管内皮损伤[14]。

本研究结果发现，治疗后，两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义，表示丁苯酞联合多奈哌齐治疗并不会增加患者的不良反应发生风险。两种药物相容性较好，是一种安全、有效的治疗方式。王映芬学者[15]也曾表示，多奈哌齐联合丁苯酞对患者认知功能的恢复以及日常生活的改善显著优于单一药物，且具有一定安全性，不同作用机制的药物合理联合应用，可有效延缓疾病进展。

综上所述，丁苯酞联合多奈哌齐应用于脑小血管病患者，可帮助其认知功能恢复，降低机体炎症因子，且安全性较高，有效促进病情快速康复。

4 参考文献

[1] 尤一萍，浦梦佳.丁苯酞胶囊联合多奈哌齐对老年血管性痴呆患者细胞因子、MMP-9、Hcy和SOD表达的影响[J].中国老年学杂志，2022，42（8）：1899-1902.

[2] 邱海元，胡晨玲.丁苯酞联合多奈哌齐对血管性痴呆患者临床疗效及安全性探讨[J].中华老年医学杂志，2022，41（8）：956-960.

[3] 吕晓培，袁帅.丁苯酞治疗脑小血管病致脑卒中后认知功能障碍的疗效及对脑部血流灌注的影响[J].昆明医科大学学报，2023，44（9）：143-147.

[4] 吴庆建，王东森，杨雪，等.丁苯酞联合双抗血小板治疗可改善急性脑梗死患者凝血功能和神经功能[J].热带医学杂志，2022，22（10）：1401-1404，1417.

[5] 梁杨，孙文.多奈哌齐联合丁苯酞对血管性痴呆患者认知功能及自理能力的影响[J].武警后勤学院学报（医学版），2021，30（5）：66-68.

[6] 谭龙君，何建华，杨振，等.rTMS联合丁苯酞对非痴呆型血管性认知障碍患者的临床研究[J].中国康复，2023，38（12）：732-735.

[7] 徐盼，王乐，张园，等.老年性聋患者的认知功能影响因素探究[J].中华耳科学杂志，2023，21（1）：69-75.

[8] 贾阳娟，韩凝，郭慧，等.MMSE和MoCA对卒中后轻度血管性认知障碍早期筛查的价值[J].临床荟萃，2023，38（3）：221-226.

[9] Chrostowski J，Majos M，et al.Magnetic resonance imaging assessment of cerebral small vessel disease intensification in patients with severe aortic valve stenosis[J].Pol J Radiol， 2021，86：e564-e573.

[10] 崔君，李海.多奈哌齐片联合丁苯酞软胶囊治疗血管性痴呆49例[J].安徽医药，2021，25（2）：408-412.

[11] 王瑾，赵建华，刘昊，等.脑小血管病患者血清VEGF水平与脑白质高信号、认知功能障碍的相关性研究[J].中华行为医学与脑科学杂志，2022，31（4）：333-340.

[12] Wei X，Zhang B，Wei F，et al.Gegen Qinlian pills alleviate carrageenan-induced thrombosis in mice model by regulating the HMGB1/NF-κB/NLRP3 signaling[J].Phytomedicine，2022，100：154083.

[13] 孙佳瑶，牛映霞，岳丽，等.远隔缺血预适应联合盐酸多奈哌齐片治疗脑小血管病患者的临床观察[J].西北药学杂志，2023，38（5）：187-191.

[14] 陶伟，许光霞，王爱滨，等.丁苯酞联合尼麦角林治疗非痴呆型血管性认知功能障碍患者的疗效及作用机制探讨[J].疑难病杂志，2023，22（6）：620-624.

[15] 王映芬，周铭，王映娥.盐酸多奈哌齐联合丁苯酞对血管性痴呆患者脑血流变化和认知功能及神经电生理的影响[J].中国临床研究，2023，36（3）：370-374.

[2024-04-28收稿]