帕金森病患者便秘治疗的研究进展

【摘要】 帕金森病（PD）是以多种运动症状和非运动症状为特点的神经系统变性疾病。便秘是PD常见的非运动症状之一，严重影响患者的生活质量，也会对左旋多巴的吸收产生负面影响。目前PD与便秘的相关性及机制尚不清楚，其生理机制可能包括肠神经系统异常、肠道菌群紊乱、α-突触核蛋白沉积、肠道炎症等。根据其发病机制主要治疗方法有药物治疗和非药物治疗，但治疗方式不统一且多样化。现总结PD患者便秘的发生机制，以为其治疗提供参考。

【关键词】 帕金森病；便秘；非运动症状；治疗

中图分类号 R742.5 文献标识码 A 文章编号 1671-0223（2024）21--04

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是常见的中枢神经系统变性疾病之一，临床表现除了静止性震颤、运动迟缓、肌强直、姿势平衡障碍等运动症状外，还伴发多种非运动症状，如便秘、情绪障碍、自主神经功能障碍、嗅觉减退、睡眠障碍、消化道症状、认知障碍等[1]。便秘是PD患者中最常见和最突出的非运动症状之一，在PD中的发病率为50%～80%[2]，且可早于运动症状2～10年发生[3-4]。便秘不仅影响PD患者的生活质量，而且可通过影响左旋多巴吸收，在晚期PD运动症状波动过程中起作用[5]，严重的便秘甚至会导致PD的恶性综合征[6]。目前PD患者便秘的发生机制尚不清楚，众多研究探讨了其治疗方法。现就PD患者便秘的病理生理机制及治疗进展进行综述。

1 PD患者便秘的病理生理机制

目前关于PD患者便秘的发病机制尚不清楚，病理生理方面可能与肠神经系统相关的神经退行性改变有关，也可能与ɑ-突触核蛋白在肠神经系统和迷走神经背核的异常堆积及肠肌间多巴胺神经元的丢失有关[7]。

1.1 肠神经系统异常

肠神经系统异常是PD便秘的靶点，结肠活检是临床特征不明确患者的诊断方法。有研究证明，结肠运输时间明显延长[8]和结肠运动障碍[9]与肠神经系统异常有关。研究发现，50%的PD患者存在结肠传输时间延长的问题，其中20%～29%的PD患者存在结肠运输延迟，从而导致便秘[10]。

1.2 肛门直肠功能障碍

研究证明PD患者存在肛门直肠功能障碍[11]，主要机制是排便时肛门外括约肌和耻骨直肠肌的松弛障碍所致的功能性出口梗阻，这是一种局部肌张力障碍的表现，在PD的关期加重，开期减轻。肛门直肠功能障碍需综合评估患者的肛门直肠结构、感觉及运动功能。患者的异常检测结果主要包括直肠肛门抑制反射消失、肛门张力和收缩力降低、直肠低敏感和高敏感。肛门直肠功能障碍的伦敦分型主要包括4个方面：①直肠肛门抑制反射异常；②肛门张力及收缩力异常；③肛门直肠协调障碍；④直肠感觉异常。

1.3 肠道菌群紊乱

有研究表明PD患者存在肠道菌群失调[12]，并且与运动功能障碍或胃肠道损伤（如便秘、炎症和肠道通透性增加）的严重程度相关[13]。肠道细菌具有产生各种神经活性分子的能力，如5-羟色胺、短链脂肪酸、儿茶酚胺等，推测短链脂肪酸可能影响胃肠道运动和中枢神经系统功能[14]。研究表明，短链脂肪酸在维持肠道屏障功能、调节肠道运动和免疫应答方面发挥作用，其所含的丁酸可通过抗炎作用改善便秘症状[15]。一项研究证实，PD患者粪便中短链脂肪酸含量降低[16]。

1.4 α-突触核蛋白沉积

病理研究发现，PD早期肠神经系统中存在α-突触核蛋白病理改变，甚至在PD运动症状出现前8年就已出现α-突触核蛋白[17]。有研究报道，胃肠道黏膜α-突触核蛋白病理与统一PD评分量表评分、慢性便秘严重程度相关[18]。

1.5 药物导致便秘

周围机制为多巴胺能神经元的丢失会导致便秘，多巴胺对疾病有治疗作用，但很少能缓解PD患者的便秘[19]。临床观察发现抗PD药物可导致便秘，如左旋多巴对胃肠运动有抑制作用，反而加重便秘程度。除了治疗PD的药物，其他治疗药物如阿片类药物、抗精神病药物、三环类抗抑郁药等，也可能是导致便秘的原因[20]。

1.6 活动量减少及饮食结构不合理

PD患者由于活动减少或长期卧床，肠蠕动功能减弱，产生或加重便秘；可溶性纤维可以延迟胃排空及小肠的传输，但不可溶性纤维可以增加大便量及促进规律排便，后期的咀嚼困难或吞咽障碍导致水及膳食纤维摄入不足，因此临床治疗中常予增加膳食纤维及液体摄入量治疗便秘[21]。

2 PD患者便秘的治疗

2.1 非药物治疗

2.1.1 调整生活方式 调整生活方式可以改善PD患者的便秘症状[22]。行走尚稳的患者可增加日常活动（如走路），行走不稳的患者建议予助行器等预防摔倒。调整饮食结构建议增加膳食纤维及足够的水分，建议患者尽量饮用含有益生菌的牛奶，增加膳食纤维，如谷类、麸皮、各类蔬菜水果等，并确保摄入足够的水分及不可溶性纤维，以避免脱水及促进排便。

2.1.2 针灸、按摩推拿、穴位外敷等中医相关干预 沈利荣等[23]对72例PD便秘患者在西药加以麻仁软胶囊口服的基础上予天枢、气海、归来、足三里、上巨虚穴位实施针灸，结果显示，患者的便秘症状显著缓解。刘凤春等[24]通过自制中药穴位贴，外贴于PD便秘患者神阙、丹田及双足的涌泉穴，通便有效率达81.7%。对腹部进行相关穴位推拿，可增强肠蠕动，滋阴通便。腹部按摩可有效增加肠蠕动次数、粪便量、粪便黏稠度，改善患者肠道无法完全排空的情况[25]。杨俊秀等[26]研究发现对PD便秘患者腹部的神阙穴、中脘穴 、天枢穴进行推拿按摩，可明显改善便秘症状。综上，中医手段干预可有效改善PD患者便秘症状，且操作简便易行、并发症少。

2.1.3 功能性磁刺激 相关研究表明，在T9放置电磁线圈会激活T6～12之间的所有脊神经及受支配的腹肌，使腹部收缩，进而引起直肠蠕动[27]。Pedrosa Carrasco等[28]对16例PD便秘患者使用泻药和（或）灌肠治疗后，予胸、腰骶神经功能性磁刺激，刺激时间为20min，共3周。结果显示，其平均结肠转运时间缩短，同时采用Knowles-Eccersley-Scott症状评分对患者的临床特征进行评估，治疗后评分下降，且疗效可维持12周。

2.1.4 微生物治疗 Joshua Lederberg曾指出：“病原体、微生物在我们人体内形成了共生生态，它们是健康与疾病的重要影响因素”。炎症、神经性疾病、代谢性疾病甚至癌症都受到微生物的影响。已有充足证据表明，微生物不仅可以改善便秘症状及调节肠道菌群失调，且并发症少，较传统疗法具有较大优势[29]。肠道微生物群已被证明是人类健康的潜在调节剂，通过抗生素、益生菌、益生元或菌群移植方法可以恢复肠道生态系统并改善大脑功能，在肠道系统和大脑功能中发挥重要作用。

2.2 药物治疗

目前PD便秘尚无特效药，传统治疗有西医治疗、中医治疗、中西医结合治疗。常用治疗药物包括：①渗透性泻药，如聚乙二醇、乳果糖和山梨醇等，适用于慢性便秘及粪块嵌塞；②促胃肠动力药，如莫沙必利、伊托必利、普卡必利等，适用于慢传输型便秘；③润滑性泻药，如开塞露及液体石蜡油等，予开塞露塞肛或灌肠等使用方便且有效；④微生态制剂，如三联活菌制剂、双歧杆菌四联活菌片、复合乳酸菌等；⑤刺激性泻药，包括蒽醌类的植物性泻药（番泻叶、大黄、芦荟等）、酚酞、蓖麻油等，刺激性较强，不可长期使用；⑥容积性泻药，如小麦纤维素、果胶、木质素等，属于轻型缓泻剂，起效慢但副作用小，较安全，不适用于迅速通便治疗。

便秘可见于PD患者的各个阶段，临床多予缓泻剂、促胃肠动力药、微生态制剂对症处理，轻度便秘常予容积性泻药、微生态制剂对症处理，同时增加日常活动、调整高纤维饮食、多饮水等；中重度便秘根据临床症状予促胃肠动力药、渗透性泻药、润滑性泻药、刺激性泻药对症处理，为增加疗效可联合用药。临床研究发现，聚乙二醇4000联合莫沙必利可有效改善PD便秘症状[30]；乳果糖联合莫沙必利治疗便秘的有效率可达81.3%，不良反应是可能会导致腹泻[31]。而研究发现聚乙二醇不良反应发生率较高[32-33]，主要表现有腹部不适、恶心、皮疹、口干，严重者甚至出现过敏性休克。微生态制剂含有益生菌，可平衡肠道菌群，软化大便减轻腹胀，增加大便次数，从而改善便秘，复合乳酸菌[34]、双歧杆菌四联活菌片[35]均被证明可有效改善PD便秘症状。

临床中也采用其他非药物方法治疗PD便秘。有报道通过饮食、运动、心理等个性化护理干预可改善PD便秘症状[36]；汪立梅等[37]研究发现，采用晨服橄榄油结合健康宣教、饮食指导、运动疗法、腹部按摩疗法、排便行为训练治疗PD便秘效果明显。甘露醇作为渗透性泻药，主要用于清洁肠道的准备，如腹腔镜手术联合口服甘露醇治疗大肠癌并发便秘患者后大便次数明显增多，住院时间缩短，术中出血量减少[38]，但很少使用甘露醇治疗PD便秘，因此甘露醇治疗PD便秘仍有待继续进行探讨。

3 小结

综上，PD便秘发生的机制尚不明确，治疗无特效药，方式不统一且多样化。临床中除了西药对症治疗外，越来越多给予针灸、穴位外敷、理疗、推拿等方式进行干预，具有较好的近期及远期临床效果。而菌群移植对PD病程的进展也可能存在潜在的收益。未来期待有更好的治疗方法及护理干预措施减轻患者身心痛苦，提高患者的生活质量。

4 参考文献

[1] Su A，Gandhy R，Barlow C，et al.A practical review ofgastrointestinal manifestations in Parkinson's disease[J]. Parkinsonism Relat Disord，2017，39：17-26.

[2] Gan J，Wan Y，Shi J，et al.A survey of subjective constipation in Parkinson's disease patients in shanghai and literature review[J].BMC Neurol，2018，18（1）：29.

[3] 赵芳芳，朱红灿，李春，等.帕金森病和便秘的关系[J].临床神经病学杂志，2014，27（4）：251-255.

[4] Knudsen K，Fedorova TD，Bekker AC，et al.Objective colonic dysfunction is far more prevalent than subjective constipation in Parkinson's disease：A colon transit and volume study[J].J Parkinsons Dis，2017，7（2）：359-367.

[5] Mishima T，Fukae J，Fujioka S，et al.The prevalence of constipation and irritable bowel syndrome in Parkinson's disease patients according to Rome Ⅲ diagnostic criteria[J].J Parkinsons Dis，2017，7（2）：353-357.

[6] Ogawa E，Sakakibara R，Kishi M，et al.Constipation triggered the malignant syndrome in Parkinson's disease[J].Neurol Sci，2012，33（2）：347-350.

[7] Cersosimo MG，Benarroch EE.Patholopical correlales of gastrointestinal dysfunction in Parkinson's disease[J].Neurobiol Dis，2012，46（3）：559-564.

[8] Knudsen K，Krogh K，Østergaard K，et al.Constipation in Parkinson's disease：Subjective symptoms，objective markers，and new perspectives[J].Mov Disord，2017，32（1）： 94-105.

[9] Stocchi F，Torti M.Constipation in Parkinson's disease [J].Int Rev Neurobiol，2017，134：811-826.

[10] Anand KS，Singh K，Rajoria A，et al.1.039 gastrointestinal dysfunction in Parkinson's disease：Association with severity and disability[J].Parkinsonism Relat Disord，2012，18（Suppl 2）：S19.

[11] Bassotti G，Maggio D，Battaglia E，et al.Manometric investigation of anorectal function in early and late stage Parkinson's disease[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，2000，68（6）：768-770.

[12] Unger MM，Spiegel J，Dillmann KU，et al.Short chain fatty acids and gut microbiota differ between patients with Parkinson's disease and age -matched controls[J].Parkinsonism Relat Disord，2016，32：66-72.

[13] Scheperjans F，Aho V，Pereira PA，et al.Gut microbiota are related to Parkinson's disease and clinical phenotype [J].Mov Disord，2015，30（3）：350-358.

[14] Yang NJ，Chiu IM.Bacterial signaling to the nervous system through toxins and metabolites[J].J Mol Biol，2017，429（5）：587-605.

[15] Pituch A，Walkowiak J，Banaszkiewicz A.Butyric acid in functional constipation[J].Prz Gastroenterol，2013，8（5）：295-298.

[16] Unger MM，Spiegel J，Dillmann KU，et al.Short chain fatty acids and gut microbiota differ between patients with Parkinson's disease and age -matched controls[J].Parkinsonism Relat Disord，2016，32：66-72.

[17] Hilton D，Stephens M，Kirk L，et al.Accumulation of α-synuclein in the bowel of patients in the pre-clinical phase of Parkinson's disease[J].Acta Neuropathologica，2014，127（2）：235-241.

[18] Lebouvier T，Neunlist M，Bruley des Varannes S，et al.Colonic biopsies to assess the neuropathology of Parkinson's disease and its relationship with symptoms[J].PLoS One，2010，5（9）：e12728.

[19] Andrews CN，Storr M.The pathophysiology of chronic constipation[J].Can J Gastroenterol，2011，25 Suppl B：16-21b.

[20] Sakakibara R，Uchiyama T，Yamanishi T，et al.Bladder and bowel dysfunction in Parkinson's disease[J]. J Neural Transm（Vienna），2008，115（3）：443-460.

[21] AndersonJW，Baird P，Davis RH Jr，et al.Health benefits of dietary fiber[J].Nutr Rev，2009，67（4）：188-205.

[22] McClurg D，Hagen S，Jamieson K，et al.Abdominal massage for the alleviation of symptoms of constipation in people with Parkinson's：A randomised controlled pilot study[J].Age Ageing，2016，45（2）：299-303.

[23] 沈利荣，王厹东，沈丽萍，等.针灸治疗中晚期帕金森病便秘的临床疗效及对患者用药依从性的影响[J].上海中医药杂志，2019，53（3）：63-66.

[24] 刘凤春，高利，常红，等.自制中药穴位贴在帕金森便秘病人中的应用效果[J].中西医结合心脑血管病杂志，2018，16（22）：3358-3361.

[25] Çevik K，Çetinkaya A，Yiğit Gökbel K，et al.The effect of abdominal massage on constipation in the elderly residing in rest homes[J].Gastroenterol Nurs，2018，41（5）：396-402.

[26] 杨俊秀，张本恕，国树超，等.帕金森病与特发性震颤患者非运动症状的临床分析[J].中国综合临床，2018，34（1）：38-41.

[27] Liu Z，Sakakibara R，Odaka T，et al. Mechanism of abdominal massage for difficult defecation in a patient with myelopathy （HAM/TSP）[J].J Neurol，2005，252（10）：1280-1282.

[28] Pedrosa Carrasco AJ，Timmermann L，Pedrosa DJ. Management of constipation in patients with Parkinson's disease[J]. NPJ Parkinsons Dis，2018，4：6.

[29] Huang L，Zhu Q，Qu X，et al.Microbial treatment in chronic constipation[J].Sci China Life Sci，2018，61（7）：744-752.

[30] 朱敏，刘高飞，李达文.聚乙二醇4000联合比沙可啶对帕金森病患者便秘症状及相关生活质量的影响[J].临床军医杂志，2014，42（8）：783-785.

[31] 万东炎.乳果糖联用莫沙比利治疗帕金森症便秘临床疗效观察[J].临床合理用药杂志，2015，8（11）：12-13.

[32] 林存侠，罗建平.成人功能性便秘经聚乙二醇4000治疗效果及安全性分析[J].临床研究，2018，26（1）：108-110.

[33] 隋小静，李世林.聚乙二醇4000散剂致过敏性休克1例[J].中国医院药学杂志，2018，38（19）：2088-2089.

[34] 林悄然，赵程，许吉怡，等.复合乳酸菌治疗帕金森病便秘的6例报道[J].中国神经免疫学和神经病学杂志，2019，26（6）：459-461.

[35] 王严之，李文玉，刘婧.益生菌治疗帕金森患者便秘的临床疗效分析[J].当代医学，2020，26（29）：166-168.

[36] 王蕾.个体化护理模式应用于老年帕金森患者便秘护理中的效果观察[J/CD].临床医药文献电子杂志，2020，7（18）：118，142.

[37] 汪立梅，高曼莉，耿昊，等.帕金森病便秘患者晨服橄榄油的护理疗效观察[J/CD].世界最新医学信息文摘（连续型电子期刊），2019，19（46）：26-27，29.

[38] 张林.腹腔镜手术联合口服甘露醇治疗大肠癌并发便秘的疗效观察[J].中国肛肠病杂志，2021，41（1）：23-25.

[2024-02-28收稿]