地舒单抗与伊班膦酸钠治疗非小细胞肺癌骨转移患者的临床疗效比较

【摘要】目的 比较非小细胞肺癌骨转移患者应用地舒单抗与伊班膦酸钠治疗的效果，为临床治疗提供参考。方法 选取2020年

1月至2023年8月滕州市中心人民医院收治的200例非小细胞肺癌骨转移患者的临床资料，进行回顾性分析。根据治疗方法不同分为伊班膦酸钠组（采用伊班膦酸钠治疗）和地舒单抗组（采用地舒单抗治疗），每组100例。比较两组患者视觉模拟量表（VAS）疼痛评分、骨转移瘤患者生存质量调查问卷（EORT CQLQ-BM22）评分、生存资料、骨代谢指标[Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列（β-CTX）、骨特异性碱性磷酸酶（BALP）]水平、骨相关事件发生情况、骨相关事件首次发生时间、不良反应发生情况。结果 两组患者VAS疼痛评分、EORTCQLQ-BM22评分均具有时间差异，无组间、交互效应差异（VAS疼痛评分：F时间=435.116，P时间<0.001；F组间=1.246，

P组间=0.286；F交互=1.234，P交互=0.293。EORT CQLQ-BM22评分：F时间=547.351，P时间<0.001；F组间=1.784，P组间=0.231；F交互=1.451，

P交互=0.271）。两组患者用药6个月VAS疼痛评分、EORT CQLQ-BM22评分均低于用药前及用药1、3个月，用药3个月VAS疼痛评分、EORT CQLQ-BM22评分均低于用药前及用药1个月，用药1个月VAS疼痛评分、EORT CQLQ-BM22评分均低于用药前（均P<0.05）；但两组患者各时间点VAS疼痛评分、EORT CQLQ-BM22评分比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。地舒单抗组患者和伊班膦酸钠组患者的中位总生存期（OS）分别为17个月和11个月，中位无进展生存期（PFS）分别为13个月和9个月；地舒单抗组患者OS、PFS均优于伊班膦酸钠组（均P<0.05）。用药6个月，两组患者β-CTX、BALP水平均降低，且地舒单抗组均低于伊班膦酸钠组（均P<0.05）。地舒单抗组患者骨相关事件发生率低于伊班膦酸钠组，首次发生时间长于伊班膦酸钠组（均P<0.05）。两组患者低钙血症、颌骨坏死、皮疹及不良反应总发生率比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。地舒单抗组患者流感样症状发生率高于伊班膦酸钠组，伊班膦酸钠组患者肾毒性发生率高于地舒单抗组（均P<0.05）。结论 地舒单抗与伊班膦酸钠治疗非小细胞肺癌骨转移患者效果均较好，均能缓解疼痛，改善生活质量。其中，地舒单抗在改善骨代谢指标及预后、降低骨相关事件发生率、延长骨相关事件首次发生时间方面均优于伊班膦酸钠，但应用地舒单抗患者发生流感样症状风险较高，应用伊班膦酸钠患者发生肾毒性风险较高。因此，临床应根据患者情况，对症选择治疗方式。

【关键词】地舒单抗；伊班膦酸钠；非小细胞肺癌；骨转移

【中图分类号】R734.2 【文献标识码】A 【文章编号】2096-2665.2024.21.0053.05

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.21.016

肺癌是最普遍的原发性癌症之一，超70%的患者在首次就诊时已进入晚期，导致其5年存活率仅为4%～6%[1]。非小细胞肺癌是肺癌的主要类型，约占肺癌总病例的85%[2]。在肺癌病例中，骨转移是最常见的部位之一，在非小细胞肺癌患者的初期阶段，骨转移的情况占比为30%～40% [3]。骨转移不仅会引起强烈的骨疼痛，还会导致病理性骨折、高钙血症等与骨骼密切相关的不良事件，且发生骨转移患者的中位生存期通常只持续6～10个月，在完成治疗后1年的生存率仅为40%～50%[4]。因此，探寻有效的治疗策略以缓解症状、控制病情进展至关重要。地舒单抗作为一种新型的靶向疗法药品，可特异性地中断核因子κB受体活化因子配体（RANKL），能从根本上阻止破骨细胞的活跃及成长，进而显著降低骨质损坏及相关合并症的发生率[5]。伊班膦酸钠则是经典的双膦酸盐类药物，在抑制骨吸收、缓解骨痛等方面发挥重要作用[6]。然而，对于这两种药物在非小细胞肺癌骨转移患者中的临床疗效，尚缺乏系统全面的对比研究。基于此，本研究比较非小细胞肺癌骨转移患者应用地舒单抗与伊班膦酸钠治疗的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年1月至2023年8月滕州市中心人民医院收治的200例非小细胞肺癌骨转移患者的临床资料，进行回顾性分析。根据治疗方法不同分为伊班膦酸钠组和地舒单抗组，每组100例。伊班膦酸钠组患者中男性45例，女性55例； BMI 20～27 kg/m2，平均BMI（23.45±1.64）kg/m2；年龄26～75岁，平均年龄（58.94±6.88）岁；病理类型[7]：鳞状细胞癌22例，腺癌66例，其他12例；美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分[8]：0～1分32例， 2～4分68例； T分期[9]： T1-2

35例， T3-4 65例； N分期[9]： N0-1 41例， N2-3 59例；骨转移灶数目[7]：单发27例，多发73例；基础疾病：合并糖尿病55例，合并高血压49例，合并冠心病43例。地舒单抗组患者中男性44例，女性56例； BMI 20～26 kg/m2，平均BMI（23.12±1.44）kg/m2；年龄27～77岁，平均年龄（59.45±6.74）岁；病理类型：鳞状细胞癌23例，腺癌67例，其他10例； ECOG体力状况评分：0～1分31例，

2～4分69例； T分期： T1-2 34例， T3-4 66例； N分期： N0-1 40例， N2-3 60例；骨转移灶数目：单发29例，多发71例；基础疾病：合并糖尿病52例，合并高血压44例，合并冠心病49例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），组间具有可比性。本研究经滕州市中心人民医院医学伦理委员会批准。纳入标准：⑴符合《中国原发性肺癌诊疗规范》[7]中非小细胞肺癌的诊断标准；⑵经骨组织病理活检或X线片、 CT、MRI、 ECT、 PET-CT中≥2项影像学检查确诊骨转移；

⑶骨转移后继续接受系统治疗，包括化疗、靶向治疗、免疫治疗；⑷临床资料完整；⑸年龄≥18岁。排除标准：

⑴地舒单抗、伊班膦酸钠治疗≤3个周期者；⑵合并其他肿瘤病史者；⑶合并精神异常者；⑷合并急性感染性疾病者；⑸合并心、肝、肾、脑等功能障碍者。

1.2 治疗方法 伊班膦酸钠组患者采用伊班膦酸钠治疗：将4 mg伊班膦酸钠注射液[四川美大康佳乐药业有限公司，国药准字H20133077，规格：2 mL∶2 mg（按C9H23NO7P2计）]与500 mL 0.9% NaCl溶液混合稀释，进行静脉滴注，滴注时间≥2 h， 1次/月。

地舒单抗组患者采用地舒单抗治疗：于患者上臂、腹部或大腿上部皮下注射地舒单抗注射液[Amgen Manufacturing Limited（AML），国药准字SJ20190025，规格：120 mg（1.7 mL）]，120 mg /次、1次/月。

1.3 观察指标 ⑴疼痛评分[10]。于用药前及用药后1、 3、 6个月，采用VAS疼痛评分评估患者疼痛程度。 0分：无论是处于静止状态还是进行各种活动，患者都不会出现疼痛；1～3分：静息时无疼痛，而活动时轻度疼痛；4～7分：

在静止时会有轻微的疼痛感，但在进行各种活动时疼痛会有所加剧；8～10分：无论处于静止状态还是在进行活动时，都感到强烈的疼痛。分值越高提示患者疼痛程度越剧烈。⑵骨转移瘤患者生存质量调查问卷（EORT CQLQ-BM22）[11]评分。于用药前及用药后1、 3、 6个月，采用EORT CQLQ-BM22量表评估患者生活质量，该量表包括l9jmIkiv++6NYyfcMe43ow==疼痛部位、疼痛特性、功能障碍、社会心理4个模块，共22个条目，每个模块Cronbach＇s α系数分别为0.745、 0.730、 0.932、 0.601，每个条目从“从未”到“非常严重”计分1～4分，总分范围为22～88分，分值越高提示患者生活质量越差。⑶生存资料。通过随访获取患者的生存资料，每月上门随访1次，每2个月门诊随访1次，末次随访时间为2024年3月31日。无进展生存期（PFS）指从检测到骨转移并开始治疗直到肿瘤发展或者生命结束的整个过程时间；总生存期（OS）指发现骨转移开始治疗至任何原因所导致死亡的时间。⑷骨代谢指标。于用药前及用药6个月，采集患者空腹静脉血5 mL，以3 000 r/min的转速（离心半径10 cm）离心10 min，取上清液，使用全自动生化分析仪（迈克生物技术股份有限公司，型号：

FR-2000）检测Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列（β-CTX）、骨特异性碱性磷酸酶（BALP）水平。⑸骨相关事件发生情况和首次发生时间。骨相关事件包括肺癌骨转移引发的骨痛、脊髓和神经压迫综合征、病理性骨折、高钙血症及导致与骨转移相关的手术和放疗措施。骨相关事件发生率=骨相关事件总发生例数/总例数×100%。同时，记录两组患者骨相关事件首次发生时间。⑹不良反应发生情况。记录两组患者用药期间不良反应发生情况，包括低钙血症、颌骨坏死、流感样症状（乏力、发热、关节或肌肉疼痛、寒战）、皮疹、肾毒性。不良反应总发生率=不良反应总发生例数/总例数×100%。

1.4 统计学分析 采用SPSS 26.0统计学软件分析数据。计量资料采用（x）表示，采用t检验；多时间点结果比较采用重复测量方差分析，两两比较采用LSD-t检验。计数资料采用[例（%）]表示，采用χ2检验。生存分析采用Kaplan-Meier法绘制生存时间曲线，采用Log-rank对数秩检验评估生存曲线之间差异的显著性。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者VAS疼痛评分、 EORT CQLQ-BM22评分比较 两组患者VAS疼痛评分、 EORT CQLQ-BM22评分均具有时间差异，无组间、交互效应差异。两组患者用药6个月VAS疼痛评分、 EORT CQLQ-BM22评分均低于用药前及用药1、 3个月，用药3个月VAS疼痛评分、 EORT CQLQ-BM22评分均低于用药前及用药1个月，用药1个月VAS疼痛评分、 EORT CQLQ-BM22评分均低于用药前，差异均有统计学意义（均P<0.05）；但两组患者各时间点VAS疼痛评分、 EORT CQLQ-BM22评分比较，差异均无统计学意义（均P>0.05），见表1。

2.2 两组患者生存资料比较 地舒单抗组患者和伊班膦酸钠组患者的中位OS分别为17个月和11个月，中位PFS分别为13个月和9个月；地舒单抗组患者OS、PFS均优于伊班膦酸钠组，差异均有统计学意义（均P<0.05），见图1、图2。

2.3 两组患者骨代谢指标比较 用药6个月，两组患者β-CTX、 BALP水平均降低，且地舒单抗组均低于伊班膦酸钠组，差异均有统计学意义（均P<0.05），见表2。

2.4 两组患者骨相关事件发生情况和首次发生时间比较 地舒单抗组患者骨相关事件发生率低于伊班膦酸钠组，首次发生时间长于伊班膦酸钠组，差异均有统计学意义（均P<0.05），见表3。

2.5 两组患者不良反应发生情况比较 两组患者低钙血症、颌骨坏死、皮疹及不良反应总发生率比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。地舒单抗组患者流感样症状发生率高于伊班膦酸钠组，伊班膦酸钠组患者肾毒性发生率高于地舒单抗组，差异均有统计学意义（均P<0.05），

见表4。

3 讨论

骨转移是非小细胞肺癌患者的常见转移部位，约20%～30%的非小细胞肺癌患者在确诊时已发生骨转移，且在整个病程中有35%～60%的患者可能进一步演变成骨转移[12]。骨转移会导致破骨细胞与成骨细胞的平衡受损，进一步损伤骨骼的结构完整性[13]。RANKL在骨代谢的调节中起关键作用，有助于破骨细胞的形成、激活及持续存活，当非小细胞肺癌患者发生骨转移时，肿瘤细胞会刺激 RANKL 的表达，引起骨破坏和骨相关事件[14]。地舒单抗作为一种骨吸收抑制剂，能够特异性地结合并抑制 RANKL，阻止与破骨细胞前体细胞上的 破骨细胞分化因子（RANK） 受体产生相互作用，从而抑制破骨细胞的生成和活性，减少骨吸收和骨破坏[15]。此外，地舒单抗还可调节肿瘤微环境，影响肿瘤细胞和骨微环境间的相互作用，抑制肿瘤细胞在骨组织中的定植和生长，从而延缓骨转移的进展[16]。

第三代双膦酸盐药物—伊班膦酸钠，在肿瘤骨转移和骨质疏松等病症的治疗中应用价值较高，能够特异性地与骨表面羟基磷灰石结合，被破骨细胞摄取后可抑制其活性和功能，从而缓解骨破坏[17]；同时，通过调节肿瘤相关的细胞因子，如白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α等，可减轻炎症反应，减少骨破坏相关的信号转导，阻止肿瘤细胞在骨组织中的黏附、定植和生长，降低骨转移的程度，并延缓其进展[18]。本研究结果显示，两组患者VAS疼痛评分、EORT CQLQ-BM22评分均具有时间差异，无组间、交互效应差异。两组患者用药6个月VAS疼痛评分、EORT CQLQ-BM22评分均低于用药前及用药1、3个月，用药

3个月VAS疼痛评分、 EORT CQLQ-BM22评分均低于用药前及用药1个月，用药1个月VAS疼痛评分、EORT CQLQ-BM22评分均低于用药前；但两组患者各时间点VAS疼痛评分、EORT CQLQ-BM22评分比较，差异均无统计学意义；地舒单抗组患者和伊班膦酸钠组患者的中位OS分别为17个月和11个月，中位PFS分别为13个月和9个月；地舒单抗组患者OS、PFS均优于伊班膦酸钠组。这提示非小细胞肺癌骨转移患者应用地舒单抗与伊班膦酸钠治疗均能够缓解疼痛，改善生活质量，二者效果无明显差异。

β-CTX是骨吸收过程中的特异性标志物，是Ⅰ型胶原在破骨细胞介导的骨吸收过程中释放的降解产物。在非小细胞肺癌骨转移患者中，由于骨转移导致骨破坏增加，破骨细胞活性增强，β-CTX水平会升高。BALP由成骨细胞合成和分泌，是反映成骨细胞活性和骨形成的特异性标志物。在非小细胞肺癌骨转移患者中，如果骨转移病灶同时伴有成骨反应，成骨细胞活性增加，BALP的水平会升高。本研究结果显示，用药6个月，两组患者β-CTX、BALP水平均降低，且地舒单抗组均低于伊班膦酸钠组。分析原因为，地舒单抗通过特异性结合RANKL，直接且强效地抑制破骨细胞的成熟和活化，可更有效减少骨吸收，从而降低β-CTX的水平。而伊班膦酸钠主要通过抑制破骨细胞活跃度降低β-CTX和BALP水平，作用强度相对较弱。其次，地舒单抗是一种单克隆抗体，在体内的半衰期较长，作用持续时间久，能够更稳定地发挥抑制骨代谢的作用，从而更有效地降低β-CTX和BALP水平。

本研究结果显示，地舒单抗组患者骨相关事件发生率低于伊班膦酸钠组，首次发生时间长于伊班膦酸钠组。分析原因为，地舒单抗直接针对RANKL这一关键靶点发挥作用，专门抑制破骨细胞的激活及成熟，从而更有效减少骨吸收和骨破坏。而伊班膦酸钠主要通过间接方式抑制破骨细胞活性。地舒单抗对肿瘤细胞与骨微环境之间的相互作用产生更显著的调节作用，不仅抑制骨破坏，还对肿瘤细胞在骨部位的生长和扩散有一定的抑制作用，从而降低骨相关事件的发生风险。本研究结果显示，两组患者低钙血症、颌骨坏死、皮疹及不良反应总发生率比较，差异均无统计学意义；地舒单抗组患者流感样症状发生率高于伊班膦酸钠组，伊班膦酸钠组患者肾毒性发生率高于地舒单抗组。分析原因为，地舒单抗是一种完全人源化的单克隆抗体，通过特异性结合RANKL 发挥作用，其免疫原性可能导致机体产生更强烈的免疫反应，从而引发流感样症状。而伊班膦酸钠主要通过抑制破骨细胞活性来发挥DgtARZx+mm7Lzrc++Jf4Kncj8hCXyvaXN2i41IoL56Y=作用，对免疫系统的影响相对较小，其通过肾脏排泄，代谢产物可对肾脏产生一定的损伤，且伊班膦酸钠的化学结构可使其更易在肾脏中积累或与肾脏细胞相互作用，从而增加肾毒性的发生风险。而地舒单抗主要通过蛋白水解途径代谢，对肾脏的直接影响相对较小。

综上所述，地舒单抗与伊班膦酸钠治疗非小细胞肺癌骨转移患者效果均较好，均能缓解疼痛、改善生活质量。其中，地舒单抗在改善骨代谢指标及预后、降低骨相关事件发生率、延长骨相关事件首次发生时间方面均优于伊班膦酸钠，但应用地舒单抗患者发生流感样症状风险较高，应用伊班膦酸钠患者发生肾毒性风险较高。临床还应综合考虑患者的病情、身体状况等多方面因素，为患者选择最合适的治疗方案。

参考文献

肖佳龙，郑莹.全球肺癌的流行及预防进展[J].中国癌症杂志， 2020， 30（10）： 721-725.

MIYASHITA N， HORIE M， SUZUKI H I， et al. An integrative analysis of transcriptome and epigenome features of ASCL1-positive lung adenocarcinomas [J]. Journal of Thoracic Oncology， 2018， 13（11）： 1676-1691.

NAKATA E， SUGIHARA S， SUGAWARA Y， et al. Early response of bone metastases can predict tumor response in patients with non-small-cell lung cancer with bone metastases in the treatment with nivolumab[J]. Oncol Lett， 2020， 20（3）： 2977-2986.

SHENGYU W， YUE P， YANYU M， et al. Current progress and mechanisms of bone metastasis in lung cancer： A narrative review [J]. Translational Lung Cancer Research， 2021， 10（1）： 439-451.

甄路路，刘学峁，陈建琦，等.地舒单抗与唑来膦酸在实体肿瘤骨转移和多发性骨髓瘤患者中应用效果和安全性的Meta分析[J].药物流行病学杂志， 2024， 33（2）： 194-202.

钱荣，郭小红，徐艳艳，等.唑来膦酸和伊班膦酸钠治疗恶性肿瘤骨转移的成本-效用分析[J].现代生物医学进展， 2022， 22（23）： 4581-4585.

支修益，石远凯，于金明.中国原发性肺癌诊疗规范（2015年版）[J].中华肿瘤杂志， 2015， （1）： 67-78.

于亚波，丛占杰.老年非小细胞肺癌ECOG评分、CYFRA21-1、NSE与外科手术预后关系[J].临床与实验病理学杂志， 2017， 33（7）： 806-809.

杨龙海，叶波，魏星，等.最新国际肺癌TNM分期标准（第8版）修订稿解读[J].中国医刊， 2016， 51（9）： 22-25.

严广斌.视觉模拟评分法[J/CD].中华关节外科杂志（电子版）， 2014， 8（2）： 273.

罗志芹，焦杰，陈佳悦，等. EORTC QLQ-BM22在评价中国癌症骨转移病人生活质量中的有效性研究[J].护理研究， 2015， 29（26）： 3244-3247.

APEIRANTHITI A， VANNIERE F， BAYOUMY K， et al. Management of bone metastasis in non-small cell lung cancer [J]. Revue Medicale Suisse， 2024， 20（874）： 973-977.

蔡猛，周光新.非小细胞肺癌骨转移的治疗研究进展[J].东南国防医药， 2022， 24（4）： 408-413.

魏武斌.非小细胞肺癌骨转移的临床特征及预后影响因素分析[D].北京：北京中医药大学， 2023.

朱志朋，虞淦军，许炜.地舒单抗联合免疫检查点抑制剂在非小细胞肺癌骨转移中的临床研究进展[J].中国肿瘤生物治疗杂志， 2024， 31（5）： 528-534.

段登科，白智龙，温振涛，等.地舒单抗治疗非小细胞肺癌骨转移临床疗效[J].临床军医杂志， 2024， 52（4）： 410-412.

李为之，张群贵，丁金泉，等.伊班膦酸钠与唑来膦酸治疗肺癌骨转移患者的临床效果研究[J].中国医学创新， 2020， 17（32）： 54-58.

彭静.三种双膦酸盐类药物治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的临床效果和安全性对比分析[J]. 中国现代医生， 2020， 58（8）： 95-97， 101.

1作者简介：赵翠，硕士研究生，主治医师，研究方向：常见恶性肿瘤的治疗。

通信作者：朱法豪，硕士研究生，主治医师，研究方向：四肢关节创伤骨折、腰椎间盘突出、颈椎病的诊疗。E-mail：zfh1986@126.com