司库奇尤单抗治疗SAPHO综合征1例

【关键词】 SAPHO综合征；司库奇尤单抗；生物制剂；医案

SAPHO综合征特征是以滑膜炎（synovitis）、痤疮（acne）、脓疱病（pustulosis）、骨肥厚（hyperostosis）、骨炎（osteomyelitis）为特征的综合征，是一种罕见的皮肤和风湿性炎症表现，诊断具有挑战性。本案患者在明确掌跖脓疱病（palmoplantarpustulosis，PPP）后，发生腰背、胸肋骨疼痛，核扫描发现前胸壁骨质改变是最特异性的诊断性表现，治疗过程中先后给予激素、非甾体抗炎药、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂和白细胞介素-17A（IL-17A）抑制剂司库奇尤单抗，症状好转，炎症指标正常，现报道如下。

1 病例资料

患者，男，42岁，2022年11月1日就诊。以反复四肢多发脓疱伴腰背胸骨痛8年余为主诉。患者2015年前无明显诱因出现双手掌、双足底皮肤红斑，伴有小脓疱，有脱屑，就诊多家医院皮肤科，明确诊断为PPP。先后予阿维A胶囊、复方甘草酸苷片口服，卤米松乳膏外涂，双手掌、双足底皮肤红斑有好转，但停药反复。2017年4月逐渐出现腰背部及双侧髋关节疼痛不适，影响日常生活，晨起腰背部无明显僵硬感。后逐渐出现双肩关节疼痛，无肿胀，左侧胸骨处钝痛，活动转身后疼痛加重，不影响呼吸，无心慌、胸闷表现。疼痛无放射其他部位，呈游走性间断发作，VAS评分7分。就诊外院风湿科和骨科查HLA-B27、类风湿因子（RF）和抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体）均正常，红细胞沉降率（ESR）65 mm·h-1，C反应蛋白（CRP）15.2 mg·dL-1；骨扫描提示第5腰椎及骶骨骨代谢活跃；双髋关节MRI提示左侧骶髂关节炎，伴髂骨骨髓水肿，两侧髋关节腔少量积液。予洛索洛芬钠片每次60 mg，每日3次，口服。后自服布洛芬胶囊、阿维A胶囊；醋酸泼尼松每次15 mg，每日2次。期间因口干、唇炎等不良反应停服阿维A胶囊，皮疹未发，但腰骶、胸骨疼痛症状间断发作，拟“脊柱关节炎？”收住入院。病程中无足跟、外周小关节肿痛、晨僵，无双肩、双膝、双肘关节疼痛，无指、趾炎，无反复虹膜炎，无眼干，无光过敏，无脱发，无双手遇冷变白发紫。否认银屑病和家族史。体格检查：双侧“4”字试验阴性，左肩关节、胸骨有压痛，左侧髋关节有压痛。实验室检查：血、尿、便常规正常，ESR 27 mm·h-1，CRP 6.35 mg·L-1，生化常规正常，RF、ASO、ANA、ENA、ANCA谱阴性，免疫电泳、免疫球蛋白、补体正常，血钙、磷、甲状旁腺素正常，HLA-B27阴性，T-spot.TB阴性。骨密度L4 Tscore-2.6。胸部CT：两肺纹理增多。骶髂关节CT：左侧骶髂关节髂侧关节面密度增高，L5～S1椎体终板炎。全身骨显像：胸骨、双侧胸锁关节、骶骨异常放射性浓聚灶，提示局部骨代谢活跃。胸锁关节CT：双侧胸锁关节骨皮质连续，骨质结构完整，未见明显异常密度影。胸骨柄左缘（左侧第1前肋与胸骨关节处）局部骨密度增高，局部骨质破坏，左侧第1前肋与胸骨关节面毛糙、间隙偏窄。①双侧胸锁关节未见明显异常；②附见左侧第1前肋与胸骨关节炎。诊断：①SAPHO综合征；②骨质疏松症。住院期间在给予非甾体抗炎药、元素钙和阿法骨化醇片基础上（2020年11月和2022年

11月）予唑来磷酸抗骨质吸收。2020年11月13日给予重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白

50 mg皮下注射，每周1次，症状有好转，VAS评分3分。2020年12月15日给予培赛利珠单抗注射液每月1次，皮下注射，症状缓解，维持18个月后，症状仍有反复，VAS评分5分，不能排除药物抗抗体反应。2022年7月30日调整为司库奇尤单抗注射液150 mg负荷剂量后，每月1次，皮下注射至今。现在腰背、胸骨疼痛症状缓解，未有皮疹再发，ESR、CRP正常。一直密切随访中。

2 讨 论

SAPHO综合征是一种罕见的自身炎症性疾病。其发病机制尚不清楚，据报道遗传因素、环境因素（如感染）及免疫失调等多因素可能参与发病过程。炎症反应涉及多种细胞因子，包括白细胞介素（IL）-1、IL-8、IL-18和TNF-α［1］。其临床表现差异较大，有多样骨关节表现，包括受累部位疼痛、肿胀。这些表现可能呈慢性或发作性、复发性、局灶性或多灶性［2］。其中，胸壁和下颌骨是最常受累部位，表现为骨质增生和骨炎。相邻关节可发展为炎症或强直［3］。而皮损常为暴发性痤疮、聚合性痤疮、脓疱性银屑病、化脓性汗腺炎和PPP等。PPP发生率可达60%［4］，约70%的患者从皮肤症状到关节症状不足2年。而本病的诊断标准也更迭多次，1994年由KAHN等［5］提出，在2003年被修订。即符合以下任意一条：骨和（或）关节病伴有PPP；骨和（或）关节病伴有严重型痤疮；成人孤立的无菌性骨肥厚或骨炎（除外痤疮丙酸杆菌）；儿童慢性复发性多灶性骨髓炎；骨和（或）关节病伴有炎性肠病，但同时除外感染性骨炎、骨肿瘤、非炎症性致密性骨炎。可见本病主要依据共存表现作出临床诊断。本案有典型的PPP加骨扫描示特征性“牛头征”，前胸壁骨质改变是最特异性诊断，即特征性皮肤损害和典型部位的影像学确立诊断。

SAPHO的治疗基于病例报告、系列研究或专家意见［6］。常见药物包括非甾体抗炎药、糖皮质激素、抗生素、双膦酸盐和生物制剂。对于关节疼痛首选非甾体抗炎药和糖皮质激素，仅对少数患者有效。JUNG等［7］报道10例SAPHO综合征在胸锁关节内注射糖皮质激素，部分改善良好。维A酸类（如阿维A、异维A酸）对PPP、痤疮等皮损获益［8］。有报道双膦酸盐对SAPHO综合征反应良好［9-10］。SAKELLARIOU［11］报道地舒单抗注射治疗SAPHO综合征取得令人鼓舞的疗效。2002年以来有报道对常规治疗不耐受者加用TNF抑制剂（英夫利昔单抗、依那西普或阿达木单抗）显效［12-14］。近年发现IL-23/Th17轴可能参与并导致SAPHO综合征骨质增生模式［15］。在不同疾病活动度或使用不同药物治疗的SAPHO综合征患者中观察到了Th17轴的激活［16］。国内有报道用司库奇尤单抗成功治疗SAPHO患者［17-18］。系统评价支持以上几种机制，包括TNF-α抑制剂在骨关节和皮肤方面的疗效，而抗IL-17和IL-12/IL-23治疗的效果一般［19］。

本案患者最初运用维A酸、外用皮质类固醇控制症状，2年后出现中轴脊柱关节（腰骶部、左胸肋骨）累及，依次予受体融合蛋白、单克隆抗体、IL-17A抑制剂生物制剂治疗，PPP未再反复。值得一提的是，TNF-α抑制剂（依那西普）用于治疗PPP［20］，但也可能会诱发PPP［21-22］，但笔者随访过程中并未发现。本病的进展常呈发作和缓解交替，惰性发展过程。有学者随访120例SAPHO综合征患者5年以上，发现进展缓慢，有良好远期预后［23］。

综上所述，本文报道1例SAPHO综合征应用生物制剂治疗病情得到控制，曲折的诊治过程提醒各专科医师仔细追问病史，避免误诊和漏诊。治疗很大程度上是受到脊柱关节病用药策略的启发，生物制剂和小分子物质的应用是难治性患者的选择之一。本病可能代表一种慢性“反应性”骨炎，提醒长期随访至关重要。

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收稿日期：2024-03-07；修回日期：2024-04-28