2型糖尿病合并骨关节炎的中西医治疗研究进展

【摘 要】 2型糖尿病合并骨关节炎严重影响患者生活质量，中西医对本病认识不尽相同，治疗方案也多种多样，目前尚无统一标准。2型糖尿病与骨关节炎存在年龄、肥胖、遗传等共同致病因素，参与疾病的炎症因子及调控炎症信号通路相同，2型糖尿病也被认为是促进骨关节炎发生与发展的重要因素。强调早诊断、早治疗，将降低血糖与缓解疼痛作为治疗目标。中医学认为，2型糖尿病合并骨关节炎病机可概括为肝肾虚损、瘀血阻滞，以补益肝肾、活血化瘀为治疗原则，针对不同个体，辨证使用中药复方、单体、贴敷或针灸，可实现多靶点治疗。期待未来加强中西医结合治疗，制定中西医标准化诊疗方案。

【关键词】 2型糖尿病；骨关节炎；胰高血糖素样肽-1受体激动剂；二甲双胍；皮质类固醇；中药；针灸；综述

糖尿病是以多饮、多食、多尿，以及消瘦为主要表现的一种内分泌代谢性疾病，其病因复杂多样，造成胰岛素分泌或作用缺陷，危害巨大。目前，我国主要以2型糖尿病（type2 diabetes mellitus，T2DM）的流行为主，约占糖尿病患者总数的90%［1-2］。骨关节炎（osteoarthritis，OA）是慢性并伴有退行性变的骨关节疾病，其临床表现为关节畸形、疼痛以及活动功能障碍，严重者甚至会残疾，对患者生活质量造成巨大影响，全球发病率已达15%［3］。T2DM与OA密切相关，互为因果，T2DM由于血糖升高异常，高糖环境下引起软骨细胞外基质代谢失调，促使软骨细胞凋亡，加速OA的发生［4］；同时，由于OA患者活动有限，运动量下降，导致体内糖分能量消耗降低，血糖调控能力明显不足，使血糖控制恶化［5］。近年来，T2DM合并OA（T2DM-OA）发病情况常见，具有显著相关性，流行病学研究报道，T2DM患者患OA的总风险及OA患者患T2DM的总风险分别为1.46，1.41，T2DM患者的OA患病率及OA患者的T2DM患病率分别为29.5%、14.4%［6］。OA是一种代谢性疾病，与许多代谢性因素相关，其中T2DM被认为是OA病情进展的重要风险因素［7］，T2DM-OA患者的临床症状及软骨退变情况较非糖尿病患者更严重，影像学表现更典型［8］。

T2DM-OA患者中，除血糖及关节相关症状外，还常常合并代谢综合征及心血管疾病等［9］。本病病程迁延，治疗难度大，成为当前社会面临的严重健康问题，因而加强对T2DM-OA的研究，具有重要意义。中西医在不同理论指导下治疗T2DM-OA均取得良好疗效，本文将从中西医2个方面对T2DM-OA的病因病机和治疗方法进行总结，以期为后续治疗提供依据。

1 T2DM-OA的西医学认识

西医学研究表明，OA与T2DM存在密切关联，T2DM被认为是促进OA发生与发展的重要因

素［10］。T2DM与OA均是代谢相关性疾病，存在年龄、肥胖、遗传等共同致病因素，参与疾病的炎症因子及调控炎症信号通路相同，且存在诸多重合的基因表达，如miRNA-27a-3p、miRNA-98-5p、miRNA-26a-5p、miRNA-34a-5p同时在T2DM及OA中发挥重要的调控作用［11-12］。T2DM与几种结缔组织改变有关，包括骨和软骨，使得骨密度下降，导致患者更容易发生骨骼疾病［13］。葡萄糖浓度过高可使软骨细胞遭到破坏，使OA中已经形成的软骨再次遭到破坏，对软骨细胞的代谢也存在影响［14］。此外，T2DM也会对滑膜造成影响，高糖环境会诱发滑膜炎的发生。LUO等［15］研究显示，滑膜液中基质金属蛋白酶（MMPs）的高水平表达可能是DM患者多发OA的重要原因。

对于T2DM患者来说，营养摄入及体育锻炼都是健康生活的一部分。美国糖尿病协会认为，良好的生活方式管理是糖尿病护理的一个基本方面；但下肢OA会限制体育锻炼，从而不利于T2DM患者血糖控制［16］。KENDZERSKA等［17］研究表明，OA疼痛致膝关节和髋关节活动受限，久坐不动的生活方式可显著促进55岁以上患者T2DM的发展。

2 T2DM-OA的中医病因病机

中医学中并无T2DM-OA的病名，但根据其临床表现及症状，可归属于“消渴”及“骨痹”范畴。T2DM属“消渴病”，“消渴”一词首见于《素问·奇病论篇》，曰：“此肥美之所发也，此人必数食甘美而多肥也，肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴。”根据中医学对消渴病的认识，病因归属为先天禀赋不足，后天饮食失节，或情志失调，亦或劳逸失调等，病机为阴虚燥热。消渴病病位在肺、胃、肾，且以肾为主。OA属“骨痹”范畴，《素问·痹论篇》曰：“风寒湿三气杂至，合而为痹也。”《证治汇补》曰：“元精内虚，而三气所袭，不能随时祛散，流注经络，久而成痹。”因此，骨痹病因概括为外因风寒湿邪、风湿热邪、跌扑损伤，内因为劳逸失调、体虚、禀赋不足、嗜食肥甘等；主要病机为经络闭阻［18］。T2DM-OA的病机参考“消渴”合并“骨痹”，可概括为肝肾虚损，瘀血阻滞。肝肾虚损致腰膝酸软，关节濡养不足，气血阴阳虚损致使血行不畅而成瘀阻，引起本病的发生。

3 T2DM-OA的西医治疗

西医对T2DM-OA的治疗以降糖药物与关节腔内注射皮质类固醇为主，同时辅以控制饮食、加强体育运动、改变不良生活方式，或手术治疗。降糖药物主要有促胰岛素分泌剂、胰岛素增敏剂等。治疗观念强调早诊断、早干预，将降低血糖与缓解疼痛作为治疗目标［19］。

3.1 胰高血糖素样肽-1受体激动剂 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种肠促胰岛素样激素，在它的刺激下，胰腺β细胞可分泌葡萄糖依赖性胰岛素。但在临床应用中发现二肽基肽酶4（DPP-4）对GLP-1的快速降解，使GLP-1不适于直接临床应用，由此催生出GLP-1类似物，如利拉鲁肽、利司那肽、艾塞那肽等。该类药物可减缓DPP-4降解，目前用于治疗T2DM［20］。CHEN等［21］发现，利拉鲁肽可激活GLP-1受体（GLP-1R），保护软骨细胞，减少凋亡，并可减少炎症介质白细胞介素（IL）-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的释放，减轻大鼠膝关节OA模型软骨退行性变。MEUROT等［22］通过实验证明，利拉鲁肽可显著降低软骨细胞和巨噬细胞中IL-6、前列腺素和一氧化氮的分泌以及炎症基因的表达，减轻OA小鼠疼痛模型的疼痛相关行为，具有抗炎和镇痛特性。DU等［23］研究表明，利司那肽通过下调促炎细胞因子如IL-6和IL-8抑制炎症反应，并阻断包括c-Jun n-末端激酶（JNK）、激活蛋白1（AP-1）和核转录因子-κB（NF-κB）信号通路，改善氧化应激，防止成纤维样滑膜细胞死亡。目前，GLP-1类似物在临床试验中出现低血糖的风险也较低，但其临床疗效仍待进一步研究。

3.2 二甲双胍 二甲双胍为双胍类口服降血糖药，目前临床中广泛应用于T2DM的治疗。该药物主要通过提高胰岛素敏感性、调节血糖水平发挥作用。其抗糖尿病作用是通过阻断线粒体呼吸链激活AMPK介导的，导致单磷酸腺苷（AMP）/三磷酸腺苷（ATP）比值升高［24］。BAKER等［25］研究证实，二甲双胍治疗可显著降低发生OA的风险，对OA的发展具有保护性关联，以二甲双胍治疗或预防OA的方式被应用于临床。YAN等［26］实验发现，二甲双胍抑制OA软骨细胞铁死亡，保护关节软骨，缓解骨关节炎硬化。此外，二甲双胍缓解小鼠软骨下骨硬化的微观结构变化，减少异型血管生成。

LI等［27］实验发现，胃内及膝关节腔内注射二甲双胍的OA小鼠关节软骨电镜下损伤减轻，OARSI评分明显降低。体外实验表明，二甲双胍不仅可以降低IL-1β的水平，还可以通过激活AMPK途径提高Ⅱ型胶原的生成。FENG等［28］实验发现，使用二甲双胍后的OA小鼠软骨外植体的OARSI评分较低，MMP-13阳性细胞较少，证实二甲双胍通过调节AMPK/mTOR信号通路，能够有效缓解软骨退化和衰老。

3.3 关节内注射 关节内注射皮质类固醇被广泛用于治疗OA。关节内皮质类固醇（如甲基泼尼松龙和曲安奈德酮）通常与局部麻醉剂（如利多卡因）联合使用，以控制急性关节痛，效果在最初24～48 h内起效，并可能持续长达4个月［29］。HABIB等［30］发现，膝关节腔内注射甲基泼尼松龙可升高果糖胺水平，但只高于平均基线果糖胺水平的4.1%，且只有初期血糖水平短暂上升，对血糖影响较轻。研究发现，膝关节腔内注射曲安奈德血糖水平显著升高，在24 h内达到最高，并在13 d内血糖水平恢复正常［31］。关节内皮质类固醇注射后可发生高血糖，尽管血糖升高时间短、水平较低，但仅限于血糖控制良好的糖尿病患者使用，并且在注射类固醇后要定期监测血糖水平。

3.4 非药物方式 手术治疗通常是关节置换术、关节镜病灶清创术等，当上述所有方法都不能控制关节疼痛时进行手术。SHOHAT等［32］研究发现，T2DM患者术后较高的血糖变异性与手术部位和假体周围关节感染的发生率增加有关，应努力控制术后早期的血糖变异性。李应男等［33］临床证实，踝关节镜方法治疗T2DM-OA手术切口较小，愈合快，能够减少术后并发症，显著改善关节功能恢复情况。其他如体育运动也可减轻T2DM-OA患者关节疼痛。研究表明，多模式运动方案，包括一系列活动（有氧、阻力和柔韧性运动），每周进行2次中低强度温水池运动、每周2次的拉伸训练，并在12周的计划中持续进行［34］。对于肥胖的T2DM-OA患者，通过改善饮食，减轻体质量也可以减少炎症因子的释放，减轻膝关节负荷，从而缓解关节疼痛［35］。对于病态肥胖的成年T2DM-OA患者可采用减肥手术治疗，术后患者体质量明显减轻，并且对改善膝关节疼痛、关节僵硬等症状有很好的效果［36］。

4 T2DM-OA的中医治疗

4.1 中药复方 吴鑫宇等［37］认为，“阴虚燥热，肾精虚衰”为T2DM-OA的主要病机，故使用补阴清热的大补阴丸治疗，该药物可有效降低糖尿病大鼠血糖，减少关节液中IL-6、TNF-α及TGF-β1 mRNA表达量，减轻骨关节的炎症反应。张鸽

等［38］以补气活血、滋阴养血为基础，辅以参芪降糖颗粒治疗62例T2DM-OA患者，发现参芪降糖颗粒可降低炎症因子表达水平，降低血糖，不良反应症状轻微。陈燕斌等［39］认为T2DM-OA以痰瘀交阻证较为多见，采用熟地黄、淮山药、枸杞子等组成的中药复方治疗，可明显减轻患者关节痛感、肿胀感，促进关节功能活动好转。张泽群［40］以地黄骨痛康胶囊治疗肝肾阴虚、筋脉瘀滞证T2DM-OA患者70例，证明该药可减轻患者膝关节疼痛、僵硬，且对患者血糖无明显影响。

4.2 中药单体 RAN等［41］发现，五味子素B降低MMP-3、IL-6水平，并促进诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的上调，通过抑制NF-κB-MAPK信号通路改善软骨细胞炎症和OA。有研究报道，姜黄素通过调节NF-κB信号通路，促进COX-2和5-LOX活性，参与能量代谢的转录因子表达，证实对OA、T2DM和血脂异常有治疗作用［42］。张征［43］研究发现，对甲氧基肉桂酸可降低血糖，有效抑制破骨细胞的分化及骨吸收能力，有良好的抗氧化活性。研究表明，藏红花及其活性物质可以改变DM及OA患者miRNA的表达，对于此类疾病的预防与治疗具有明显优势［44］。

4.3 中药贴敷 肖颖馥［45］以“温阳通络”为治疗依据，采用温经通络方局部热敷治疗T2DM-OA，结果表明，热敷关节后可明显缓解患者疼痛、关节僵硬，且对于关节酸痛患者效果较佳。刘丽

霞［46］以伸筋草、透骨草等药物组成的中药方剂湿敷局部患处，证实该药可显著降低IL-6、IL-1β含量和疼痛VAS评分，明显改善患者疼痛状况。金娜等［47］以自拟方糖痹消封包热敷于膝关节处，可抗炎镇痛，有效缓解肢体凉、痛、麻等不适，加快局部组织细胞代谢，降低炎性物质影响。徐菊茂等［48］以独活、苍术等药物组成的中药方剂热敷及熏喷膝关节，关节疼痛、肿胀明显减轻，膝关节功能活动恢复正常。

4.4 针灸治疗 孙亮等［49］研究发现，针刺内外膝眼、阳陵泉、梁丘等穴位，可以显著改善关节僵硬、活动受限，降低VAS评分，促进膝关节功能恢复。宋延龙［50］采用针刺阳陵泉、足三里、梁丘等穴位治疗T2DM-OA患者84例，可显著缓解疼痛，促进静脉回流，减轻膝关节局部肌肉痉挛。万兴［51］发现，电针刺激犊鼻、内膝眼、阴陵泉等穴位，可有效干扰糖尿病患者胰岛素抵抗，改善T2DM-OA患者疼痛，且血糖、糖化血红蛋白均显著下降。SEBAYANG等［52］采用激光针灸可显著降低患者血糖、血脂水平，减轻体质量，改善关节负重。

5 小结与展望

综上所述，T2DM-OA造成了严重的健康负担，因此需要得到更多的关注。对于早期T2DM患者应及早进行干预，以延缓OA的发生与发展，治疗目标应侧重于保守方法，以关节疼痛缓解为导向，严格控制血糖。西药对T2DM-OA患者疼痛的影响机制尚不清楚，其作用可能与降低炎症相关蛋白的高表达，抑制炎症反应有关。对于T2DM-OA患者应积极控制血糖水平，改善胰岛素抵抗；西药治疗作用快，但易出现血糖控制不稳定、肝肾功能损伤等问题。关节内注射治疗时，应密切关注患者血糖水平，做好术前评估，以降低术后不良并发症风险。对于T2DM-OA患者，中医多以“补肝益肾，活血化瘀”为治疗原则，针对不同个体辨证论治，可实现多靶点治疗，有效改善临床症状。中药贴敷及针灸治疗应用范围广泛、操作简单、起效较快，且不良反应低，安全高效。现阶段，T2DM-OA病理、生理机制尚不清楚，用于治疗T2DM-OA的药物对血糖的影响仍然是一个多层面且复杂的问题。现有治疗方法虽多样，但疗程及疗效尚无统一标准，治疗规范性有待完善。本文对T2DM-OA近年来的中西医治疗进行综述，以期在未来的治疗中可加强中西医结合，为制定中西医标准化诊疗方案提供一定参考。

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收稿日期：2024-02-26；修回日期：2024-04-05