清热利湿类方药治疗急性痛风性关节炎的研究进展

【摘 要】 急性痛风性关节炎是痛风最常见的临床表现，以关节红、肿、热、痛为主要临床症状。清热利湿类方药治疗急性痛风性关节炎有可靠的中医理论基础，具有很好的临床效果，其在改善患者临床症状、减少不良反应等方面优势明显，可以下调白细胞介素（IL）-1β、IL-6、肿瘤坏死因子-α等相关炎症因子，从而达到治疗急性痛风性关节炎的目的，值得临床推广使用。

【关键词】 急性痛风性关节炎；痛风；清热利湿；中药；综述

痛风是一种由机体嘌呤代谢异常和（或）尿酸排泄障碍所引起的血清尿酸（serum uric acid，SUA）异常增高的代谢性风湿病，其主要的临床特征包括高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）、反复急性发作的关节炎、慢性痛风性关节病、痛风石、痛风性肾病等［1］。2015年统计数据显示，全球痛风患病率为0.1%～10%［2］。一项研究显示，2019年我国成人痛风的总体标化患病率为3.2%［3］。痛风发病率呈逐年上升趋势，男性多见，患病逐步年轻化［4］。急性痛风性关节炎（acute gouty arthritis，AGA）属于痛风的典型表现，传统的AGA治疗主要包括抗炎止痛药及降尿酸药物。近年来研究证实，清热利湿类方药在AGA治疗中效果显著，且不良反应率更低。故对清热利湿类方药治疗AGA的相关研究做一综述，以期为临床治疗AGA提供参考。

1 中医学对AGA的认识

中医学认为，痛风属“痹病”“痹证”“历节”等范畴。古代名医对痛风早有认识，梁代陶弘景最早在《名医别录》记载“痛风”一词，其称：“独活，微温，无毒。主治诸贼风，百节痛风无久新者。”朱丹溪《格致余论·痛风论》曰：“痛风者，大率因受血热，已自沸腾，其后或涉冷水，或立湿地，或扇取凉，或卧当风。寒凉外抟，热血得寒，污浊凝涩，所以作痛，夜则痛甚。”文中首次确定“痛风”这一病名，认为痛风的诱因是“风寒湿”。《外台秘要》中提到：“热毒气从脏腑中出，攻于手足，则赤热肿痛也。”其认为痛风的发病是由于湿热浊瘀痹阻经络，从而引起痛风的发生、发展。现代医家范冠杰［5］认为，痛风急性发作是湿热痹阻经络关节所致，并且湿热贯穿急性期始终。杨文辉［6］认为，AGA多由嗜食肥甘醇酒，或素体火旺，或过食香辣，酿生湿热，湿热邪气流注关节，痹阻不通引起。杨凤云［7］也认为，痛风患者多有喜肥甘厚腻或有饮酒的习惯，体质多以湿热型为主，治疗应以清热利湿、解毒化瘀为主。LIANG等［8］认为，AGA的发生、发展不仅与饮食不当、寒温不调有关，而且与人体内湿热毒瘀和外邪侵犯人体关系密切，所以治法应以利湿泄浊为主，其中医证型以湿热蕴结证居多。湿热蕴结证患者通常具有年老体弱或先天禀赋不足的特点，一经湿邪侵犯机体，则脏腑受损，湿热蕴结肌肉、脉络，湿浊相互凝滞而生郁热，向内流注骨节致痹痛，因而需从清热解毒、利湿泄浊方向治疗［9］。由此可见，清热利湿类方药治疗AGA有可靠的中医理论基础。

2 清热利湿类方药治疗AGA的研究

2.1 实验研究 研究表明，局部关节组织中核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3信号通路的激活，白细胞介素（IL）-1β、IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α），及其他活化的炎性细胞因子促进炎性介质表达是导致AGA发病的重要机制，而清热利湿类方药可以下调IL-1β、IL-6、TNF-α等炎症因子，从而控制炎症，缓解AGA发作［10-11］。研究证实，清热利湿方（忍冬藤、威灵仙、延胡索、土茯苓、绵萆薢、白术、车前草、虎杖、山慈菇、秦艽、葎草、炮附子）可有效缓解大鼠AGA症状，其可能是通过下调IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α的表达，起到抗炎作用［12］。刘璐等［13］将加味四妙散汤剂（黄柏、苍术、牛膝、薏苡仁、土茯苓）给予AGA模型大鼠灌胃72 h后，发现大鼠关节软组织的炎症细胞浸润减少，提示加味四妙散汤剂可能通过抑制相关炎症细胞的聚集，并下调炎性细胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）在关节液中的表达，进而缓解AGA的急性炎症反应。也有研究表明，对AGA合并HUA的大鼠给予加味宣痹汤不仅可以抗炎、消肿，而且可以降低SUA水平，这可能是通过抑制介导炎症相关受体的反应活化，如Toll样受体4、髓样分化因子88、IL-l受体相关激酶4的活化，使TNF-α、IL-1β等炎症因子减少释放，从而发挥作用［14］。研究证实，清热利湿通络法可以下调AGA模型大鼠Cyr61、IL-1β水平，从而达到拮抗AGA的作用［15］。上述研究提示，清热利湿类方药治疗大鼠AGA作用明显，主要通过调控如IL-1β、IL-6和TNF-α等炎症因子达到治疗效果。

2.2 临床研究

2.2.1 清热利湿类方药治疗AGA 现代临床药理研究表明，清热利湿类药物大多具有抗炎、解热、镇痛等作用。清热利湿类方药众多，但目前临床上治疗AGA的方药主要包括二妙散、三妙散、四妙散、宣痹汤、清热利湿方、清热利湿通络止痛方、清热利湿泄浊汤，以及众多医家自拟的具有清热利湿作用的方药等。其中常见的治疗AGA的清热利湿类中药包括薏苡仁、黄柏、萆薢、苍术、茵陈、泽泻、连翘、虎杖等。目前上述方药对AGA患者的治疗均有一定的研究。黄桂琼等［16］将120例AGA患者随机分为对照组（秋水仙碱）和治疗组（清热利湿通络止痛方），每组60例，治疗1周后发现，与对照组比较，治疗组具有更高的总有效率，且SUA、C反应蛋白（CRP）及红细胞沉降率（ESR）水平更低，不良反应也更少（P < 0.05）。李为等［17］将116例AGA患者随机分为2组，在常规治疗的基础上，对照组予依托考昔片，观察组予自拟清热除湿方（主要药物为土茯苓、苍术、赤芍、秦艽、防己等），治疗14 d后发现，观察组SUA、ESR、CRP、IL-1等水平较对照组明显降低（P < 0.05）。以上研究表明，与常规西药比较，清热利湿类方药治疗AGA具有较高的有效率，可以减少不良反应，从而改善预后。

2.2.2 西药联合清热利湿类方药治疗AGA 西医治疗痛风的药物主要以抗炎止痛及降尿酸药物为主，疗效肯定；但因其对胃肠，肝、肾功能损害等不良反应，并不适合临床长期用药。例如，抗炎止痛药可以有效缓解痛风患者急性期的疼痛；但短期使用可能会引起胃肠道不适、诱发急性胃黏膜病变，长期使用可能诱发消化性溃疡、造成肝肾功能损害等临床不良事件［18］。此外，临床应用非布司他时，需警惕心血管不良事件甚至死亡的发生［19］。别嘌醇可能引起严重的过敏反应和致命的剥脱性皮炎，尤其是在亚洲人群中［20］。苯溴马隆可能导致严重的肾损伤，尤其是在肾结石患者中［21］。鉴于此，临床上提出中西医结合治疗，这样不仅可以增强对AGA的治疗效果，也可以减少西药的治疗剂量，缩短西药使用疗程，明显减少不良反应。席雅婧等［22］研究发现，洛索洛芬钠片联合清热利湿方加减（治疗组）对AGA患者ESR、CRP、WBC、SUA、IL-1β、IL-18水平的降低程度明显大于仅使用洛索洛芬钠片治疗的对照组，且治疗组不良反应总发生率（2.17%）低于对照组（6.52%）。庞利君等［23］研究表明，在非布司他、塞来昔布的基础上加用清热利湿除痹方（大黄、黄柏、六月雪、玉米须、车前草、白茅根、丹参、垂盆草、金钱草）治疗AGA总有效率更高，且炎症因子水平（CRP、ESR、IL-1、IL-7）及3个月内复发率较对照组（非布司他、塞来昔布）更低。张积萍［24］研究发现，秋水仙碱片联合清热利湿泄浊汤治疗AGA的临床总有效率明显优于仅使用秋水仙碱，且在中医证候积分以及IL-1、WBC等炎症因子水平方面联合组更低。李树岗等［25］研究证实，秋水仙碱片、洛索洛芬钠片联合四妙丸加减能显著降低AGA患者的SUA、CRP、ESR、IL-6水平以及关节功能、关节疼痛、关节红肿积分。同样，赵向波等［26］研究也表明，秋水仙碱片、双氯芬酸钠缓释片联合四妙丸加减对AGA患者SUA、ESR、CRP等指标的改善明显优于仅使用秋水仙碱片、双氯芬酸钠缓释片治疗的患者。表明西药联合四妙丸加减治疗AGA效果显著，可有效减轻炎症反应，缓解疼痛。谢欣杨等［27］研究表明，非布司他片联合自拟健脾清热利湿方（黄芪、白术、薏苡仁、土茯苓、萆薢、川牛膝、车前草、黄柏、忍冬藤、山慈菇、甘草）治疗AGA可以提高总有效率和患者生活质量量表评分。以上研究表明，西药联合清热利湿类方药可以明显缓解AGA患者症状，提高有效率，缩短疗程，并且可以减少不良反应的发生，提高患者的生活质量。

3 小 结

痛风发生与众多因素有关，如HUA、生活环境、遗传等［28］。近年来，痛风在我国的患病率逐年上升，这可能与我国人民生活水平的提高、不健康的饮食习惯有关。痛风常合并其他疾病，最为常见的是代谢性疾病，如高脂血症、糖尿病、脂肪肝等，其次为心血管疾病、肺部损害等［29］。痛风并发症以肾脏损害最为常见，其中以肾结石最为多见，同时痛风患者慢性肾脏病的患病率高于普通人群［30］。本文对近年来清热利湿类方药治疗AGA的研究加以总结，发现其在改善患者临床症状、减少不良反应等方面优势明显，可以下调IL-1β、IL-6和TNF-α等炎症因子，从而达到治疗AGA的目的。但目前研究数据相对较少，未来还需要进行多中心、大样本的临床研究进一步证实清热利湿类方药对AGA患者的临床疗效、体内炎症因子及远期预后的影响，进而深入探索该类方药治疗AGA的作用机制及靶点，以期为AGA患者提供更优化、更精准的治疗方案，为临床治疗AGA提供强有力的循证医学证据。

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收稿日期：2024-03-19；修回日期：2024-05-08