基于涎腺超声评估补肾润燥方治疗原发性干燥综合征的疗效

【摘 要】目的：通过运用涎腺超声技术评估补肾润燥方治疗肝肾阴虚型原发性干燥综合征累及涎腺的临床疗效，进而探索涎腺超声技术评估中医药治疗原发性干燥综合征疗效的作用。方法：将78例原发性干燥综合征患者随机分为治疗组和对照组，每组39例。对照组服用硫酸羟氯喹，治疗组在此基础上加用补肾润燥方。2组疗程均为12周。观察2组治疗前后ESSDAI评分、中医证候积分、超声半定量分级、剪切波弹性模量。结果：2组各脱落1例，最终每组纳入38例。治疗后，2组ESSDAI评分较治疗前下降（P < 0.05）；且治疗组下降程度优于对照组（P < 0.05）。治疗组临床痊愈0例，显效10例，有效25例，无效3例，总有效率为92.10%；对照组临床痊愈0例，显效3例，有效25例，无效10例，总有效率为73.68%。2组比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗后，2组涎腺超声半定量分级均有所改善，治疗组改善率为73.68%，对照组改善率为47.37%（P < 0.05）；2组4个腺体的剪切波弹性模量较治疗前均下降（P < 0.05），且治疗组下降程度优于对照组（P < 0.05）。结论：补肾润燥方对肝肾阴虚型原发性干燥综合征累及涎腺的患者疗效确切，涎腺超声可以协助评估中医药治疗原发性干燥综合征疗效。

【关键词】 原发性干燥综合征；涎腺超声；补肾润燥方；临床观察

Evaluation of the Therapeutic Effect of Bushen Runzao Fang（补肾润燥方）on Primary Sjögren's SyndromeBased on Salivary Gland UltrasoundLU Dong-qing，WU Fan，PAN Xin

【ABSTRACT】Objective：To evaluate the clinical efficacy of Bushen Runzao Fang（补肾润燥方）9g9lAYq0Srg9Ku+XMZcmfdoDwrfbvB3uA/wX2MSszCI=in treating primary Sjögren's syndrome with liver kidney yin deficiency involving the salivary glands using salivary gland ultrasound technology，and to explore the role of salivary gland ultrasound technology in evaluating the efficacy of traditional Chinese medicine in treating primary Sjögren's syndrome.Methods：Seventy-eight patients with primary Sjögren's syndrome were randomly divided into a treatment group and a control group，with

thirty-nine cases in each.The control group was given hydroxychloroquine sulfate，while the treatment group was treated with Bushen Runzao Fang based on the treatment like that for the control group.The treatment course for both groups is 12 weeks.The ESSDAI score，TCM syndrome score，ultrasound semi quantitative grading，and shear wave elastic modulus before and after treatment in both groups were observed.Results：One case fell out of each group，and 38 cases were ultimately included in each.After treatment，the ESSDAI scores of both groups decreased compared to before treatment（P < 0.05）;and the degree of decline in the treatment group was better than that in the control group（P < 0.05）.In the treatment group，no cases were clinically cured，10 cases showed significant improvement，25 cases were effective，and 3 cases were ineffective，with a total effective rate of 92.10%;in the control group，there were no cases clinically cured，3 cases showed significant improvement，25 cases were effective，and 10 cases were ineffective，with a total effective rate of 73.68%.The difference between the two groups was statistically significant（P < 0.05）.After treatment，salivary gland ultrasound semi quantitative grading of both groups showed improvement，with an improvement rate of 73.68% in the treatment group and 47.37% in the control group（P < 0.05）;the shear wave elastic modulus of four glands in both groups decreased compared to before treatment（P < 0.05），and the degree of decrease in the treatment group was better than that in the control group（P < 0.05）.Conclusion：Bushen Runzao Fang has a definite therapeutic effect on patients of primary Sjögren's syndrome with liver kidney yin deficiency type involving the salivary glands.Salivary gland ultrasound can assist in evaluating the efficacy of traditional Chinese medicine in the treatment of primary Sjögren's syndrome.

【Keywords】 primary Sjögren's syndrome;salivary gland ultrasound;Bushen Runzao Fang（补肾润燥方）;clinical observation

干燥综合征（Sjögren's syndrome，SS）是一种因淋巴细胞浸润外分泌腺体导致腺体形态缺损、功能减弱的自身免疫性疾病，不合并其他自身免疫系统疾病的为原发性干燥综合征（primary Sjögren's syndrome，pSS），病变可累及多个系统，严重者约5%会发展成淋巴瘤［1］。pSS患病率为0.02%～0.1%，患者主要为30～50岁中老年女性，男女之比为1∶（9～20）［2］。近几十年来，本病的西医治疗研究相对于其他常见风湿病未有较大进展，以局部对症治疗为主，仅有部分系统调节免疫治疗药物还处于临床观察中［3］。1989年，国医大师路志正率先提出“燥痹”病名，认为本病多因阴血津亏，筋脉失养，或燥邪外袭，精血津液代谢失常，痰瘀互结，阻滞经络，致气血不通，关节筋脉痹阻不通，发而为痹［4］。王桂珍等［5］认识到中医药可以多途径、多中心、多功效作用于pSS的多个病理环节，不良反应少，适合长期用药。但是考虑到中医药治疗pSS的临床疗效评估多是基于患者的主观感受，缺乏相对客观定量的指标，并且若疗效评价仅以主观评判易产生偏倚，不利于进一步的科学研究［6］。因此，本课题希望可以有效证明涎腺超声能相对客观、定量地评估中医药疗效。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2022年6月至2022年12月在上海中医药大学附属曙光医院风湿病科确诊为肝肾阴虚型pSS累及涎腺的门诊及住院患者78例［7］，按随机数字表法分为治疗组和对照组，每组39例。本研究通过上海中医药大学附属曙光医院伦理委员会批准。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 按照2016年美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）制定的SS分类标准［8］。

1.2.2 中医辨证标准 按照《中医病证诊疗常规》中SS肝肾阴虚型［9］标准。主症：①口干；②眼干。次症：①头晕耳鸣；②腰背酸痛；③五心烦热；

④关节隐痛。舌脉：舌质红，少苔，脉沉细涩或数。以上主症2条并具备次症2条以上，结合舌脉即可辨证为肝肾阴虚型。

1.3 纳入标准 ①符合西医诊断标准且辨证为肝肾阴虚型，OMERACT发布的涎腺超声半定量分级 > 1级［10］；②年龄18～80岁。

1.4 排除标准 ①任意一侧腮腺、颌下腺肿瘤或切除史者；②中药、硫酸羟氯喹过敏者；③精神病及情志障碍者，不能配合完成诊断所需检查者；

④妊娠或哺乳期妇女；⑤合并其他风湿病或辨证为非肝肾阴虚型者；⑥正在使用或联用其他改善病情抗风湿药者；⑦严重心肝肾功能损害、凝血功能异常、严重血液系统疾病、眼底视网膜病变，及黄斑变性者。

2 方 法

2.1 治疗方法 对照组给予硫酸羟氯喹片（上海上药中西制药有限公司，批号C0112022287，规格0.1 g），每次0.2 g，每日2次，口服。治疗组给予补肾润燥方水煎剂（药物组成：炙龟板30 g、仙茅15 g、山萸肉9 g、白芍12 g、淫羊藿15 g、玉竹9 g、北沙参15 g、麦冬12 g、生甘草5 g、石斛30 g、凌霄花9 g、蛇莓30 g、紫菀9 g。中药均来自曙光医院中药房同一批次，院内中药房煎药机统一煎煮），每次180 mL，每日2次，饭后口服；硫酸羟氯喹片用量同对照组，中药口服0.5 h后服用。2组疗程均为12周。

2.2 涎腺超声 涎腺超声仪器：Aplio i900彩色多普勒超声诊断仪，频率10～18 MHz。操作流程：嘱患者取仰卧位，检查一侧腺体时下颌微抬起并偏向另一侧，取双侧腺体的长轴及短轴分别观察，先通过多普勒超声观察双侧腺体的大小、形态及内部回声，血流信号，低/无回声区并保存图像，进行超声半定量评分。紧接着转换剪切波弹性成像模式，分别置于两侧腮腺上、下部及颌下腺前、后部，仪器将自动测量涎腺弹性模量，单位以kPa表示。定量评估治疗前后涎腺4个腺体弹性模量变化情况，比较治疗前后数值变化差异是否有统计学意义。

超声质量控制：为了减少偏倚，涎腺超声操作医生对受检患者临床资料不知晓，并且检查过程中不能询问患者的临床症状。涎腺超声图像均被保存，根据涎腺低/无回声区或者回声信号综合评估涎腺超声病变半定量分级，由一致性培训的超声科与风湿病科临床医师共同诊断，存在分歧时协商得出评分结果，讨论后以2人最终的一致意见为最终结果。

超声评级标准：将pSS患者两侧腮腺和颌下腺的病变按0～3半定量分级［9］进行评定，以单个腺体最高级别为最终结论。0级，正常实质；1级，轻微病变（轻度回声不均，没有低/无回声区）；2级，中度病变（中度回声不均，有局灶性低/无回声区）；3级，重度病变（弥漫性回声不均，整个腺体表面均为低/无回声区，周边无正常组织）。

2.3 观察指标

2.3.1 EULAR干燥综合征疾病活动指数（ESSDAI） 综合全身症状、淋巴结病变、腺体病变、关节病变、皮肤病变、肺部病变、肾脏病变、肌肉病变、外周神经病变、中枢神经病变、血液系统病变、血清学变化等方面，比较治疗前后患者的全身症状、淋巴结病变、腺体病变、关节病变、皮肤病变等多系统活动水平，然后乘以权重总分，评估患者病情活动度的控制情况。治疗前后各记录1次。

2.3.2 中医证候积分 参照《中药新药临床研究指导原则（2002）》评分［11］，肝肾阴虚型包括口干、眼干、腰膝酸软、关节疼痛、五心烦热，及舌脉象的症状按无、轻、中、重级别，记为0，1，2，3分。根据中医证候疗效判定公式，尼莫地平法：［（治疗前积分-治疗后积分）÷治疗前积分］×100%，进行证候疗效判定，分为临床痊愈（≥95%）、显效（70%～ < 95%）、有效（30%～ < 70%）、无效（< 30%）。

2.3.3 安全性指标 试验期间监测患者的白细胞（WBC）、红细胞（RBC）、血红蛋白（Hb）、血小板（PLT）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Cr），其中以WBC、RBC、Hb、PLT低于参考值下线为评价有无血液系统异常的标准，以ALT、AST、BUN、Cr高于参考值上限为评价有无肝肾功能异常的标准；观察服药后患者有无新出现的消化道症状及过敏反应，心电图变化，眼底视网膜病变，并与病证症状相区别，应随时观测记录。

2.4 统计分析方法

2.4.1 样本量计算 本试验为随机对照试验，采用优效性检验方法，根据前期研究试验结果硫酸羟氯喹治疗肝肾阴虚型pSS的疗效为27%，补肾润燥方联合硫酸羟氯喹治疗肝肾阴虚型pSS的疗效为65%［7］。默认优效界值［12］Δ = 0（绝对数指标），α = 0.025；1-β = 0.9；两组样本比为1∶1，计算出单组样本量31例；取脱落率20%，单组样本量39例，最终得出纳入样本量为78例。

2.4.2 统计学方法 采用SPSS 25.0软件进行统计分析。计量资料符合正态分布以表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布以中位数和四分位数间距［M（P25，P75）］表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以例数（%）表示，等级资料采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

3 结 果

ff59a216ad4445f6d30810c5c8b72a1ed7b640efa11accd38629e6a53600fad93.1 2组患者基线资料比较 治疗组1例由于新冠感染脱落，入组38例；对照组1例由于未按照方案执行，判定为剔除病例，入组38例。2组年龄20～80岁，均为女性。2组入组基线资料比较，见表1。

3.2 2组患者ESSDAI评分比较 治疗后，2组ESSDAI评分均较治疗前下降，且治疗组较对照组更低（P < 0.05）。

3.3 2组患者中医证候疗效比较 治疗组总有效率为92.10%，对照组总有效率为73.68%，2组比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。

3.4 涎腺超声

3.4.1 2组患者涎腺超声半定量分级比较 治疗后，2组涎腺超声半定量分级均较治疗前改善，且治疗组改善例数优于对照组（P < 0.05）。

3.4.2 2组患者涎腺弹性模量比较 治疗后，2组4个部位的弹性模量均较治疗前下降，且治疗组下降程度优于对照组（P < 0.05）。

3.5 安全指标 治疗组发生不良反应2例，1例为轻度肝功能损伤，1例为轻度白细胞减少。对照组发生不良反应4例，2例为轻度肝功能损伤，2例为轻度白细胞减少。轻度肝功能损伤患者第2次复测肝功能时均恢复正常，白细胞减少患者再次复测时均恢复正常。2组不良反应比较，差异无统计学意义（χ2 = 0.741，P = 0.389）。

4 讨 论

pSS中医病名为“燥痹”，发病多为女性患者，年龄51～70岁，其中肝肾阴虚型占27.21%［13］。补肾润燥方为上海中医药大学附属曙光医院风湿病科的经验方，方中龟板咸寒，滋补纯阴；石斛甘寒，益胃强阴。两者大补阴液，共为君药。仙茅、淫羊藿温补肾阳，阳中求阴；白芍柔肝养血；山萸肉补肾固精。上药肝肾同治，温阳而不燥热，养阴而不滋腻，共为臣药。北沙参、麦冬、玉竹滋养肺胃之阴，凌霄花、蛇莓清热活血化瘀解毒，紫菀辛散祛痰以使水道通畅，共为佐药。甘草为使，调和诸药。全方共奏滋阴润燥之功。

中医药治疗SS具有多靶点、多元化、全面性的特点，在防止疾病恶化，调节免疫紊乱等方面有鲜明优势［14］。但治疗效果评估多是基于患者的主观感受，评价指标缺乏客观性、定量性，结果容易产生偏倚，因此相对客观定量评价中医药的方法同样举足轻重。

超声影像技术的发展为pSS累及涎腺的诊治提供了新视角，可视化超声图像可以说是“望诊”的延伸，将“口干”的主观感受为“唾液腺异常”的客观声像图变化［15］。唾液腺的剪切波弹性成像技术相当于“电子触诊”，根据腺体组织的弹性模量可以定量评估涎腺质地病变情况［16］。近年来，由于超声技术的不断完善，该技术在pSS中的应用逐渐成为了国内外学者的研究热点，并且在pSS的诊断、治疗以及预后多方面都取得一定的成效［17-20］。

治疗12周后，pSS患者客观的［21］疾病活动度较前减低，患者的主观［22］不适症状得到明显缓解，且治疗组改善均优于对照组（P < 0.05），证实补肾润燥方治疗肝肾阴虚型pSS的有效性。本课题综合使用OMERACT半定量超声病变分级以及弹性模量的数据分析，涎腺超声的结果同治疗的改善结果大体吻合，一定程度上肯定了涎腺超声技术对中医药临床疗效的定量分级评估。此外，涎腺超声分级以及腺体质地的改善进一步说明中医药治疗pSS可能在一定程度上逆转腺体病变分级，防止腺泡细胞进一步萎缩破坏，对周围结缔组织纤维化病变有一定的缓解作用。当然，具体的机制研究仍需大量的临床和分子机制研究。考虑到本周期较短，条件有限，未能进行长期追踪回访，今后会逐步完善回访工作，更准确地观察中医药对pSS的具体疗效，进一步探索临床中涎腺超声技术在中医药治疗pSS的分级定量变化，从而进一步指导临床诊疗以及科学研究工作。

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收稿日期：2024-04-08；修回日期：2024-05-27