【摘 要】目的:通过搜集医案,分析治疗类风湿关节炎的用药规律。方法:将《中华医典》收集的医案方剂导入古今医案云平台(V2.3.7),借助其数据挖掘功能分析药物使用频次,四气五味、归经、功效分布,药物的关联、聚类、社团、复杂网络分析。结果:收集到符合条件的处方175个,共计239种药物,使用频次2025次,药物频次≥30次的药味有18个,排名前6位的高频药物依次为当归、桂枝、牛膝、秦艽、茯苓、桑枝。四气分布以温、平为主,五味以甘、辛、苦为主,归经以肝、脾、肺经为主。药物功效主要集中于祛风湿、祛风除湿。排名前3位关联药物组合为牛膝-当归、秦艽-当归、桑枝-当归。对频次前25位的药味进行聚类分析,得到3个核心药物组合。进一步对239种中药进行分析,得到4个核心组团,配伍规律50条。结论:治疗类风湿关节炎的中药以祛风湿、祛风除湿、补肝肾、强筋骨为主,兼顾利水、止痛、补血活血、清热等,标本同治。
【关键词】 类风湿关节炎;《中华医典》;古今医案云平台;用药规律;数据挖掘
Research on the Medication Rules for Treating Rheumatoid Arthritis Based on Data Mining from The Chinese Medical Dictionary
CAI Guo-chang,AN Yang,YANG Jia-xia,ZHAO Qing-qing,WEN Hong,XIE Liang-shan
【ABSTRACT】Objective:To analyze the medication rules for treating rheumatoid arthritis by collecting medical records.Methods:The prescriptions of medical cases collected from The Chinese Medical Dictionary were imported into the Ancient and Modern Medical Case Cloud Platform(V2.3.7),and its data mining function was used to analyze the frequency of drug use,the four qi and five flavors,meridian tropism,efficacy distribution,drug association,clustering,community,and complex network analysis.Results:A total of 175 eligible prescriptions were collected,with a total of 239 types of drugs used 2025 times.There were 18 medicinal flavors with a frequency of more than 30 times.The top 6 high-frequency drugs were Danggui(Radix Angelicae Sinensis),Guizhi(Ramulus Cinnamomi),Niuxi(Radix Achyranthis Bidentatae),Qinjiao(Radix Gentianae Macrophyllae),Fuling(Poria)and Sangzhi(Ramulus Mori).The distribution of the four qi is mainly warm and calm,the five flavors are mainly sweet,spicy,and bitter,and the meridian is mainly composed of the liver,spleen,and lung meridians.The main efficacy of drugs is focused on dispelling wind and dampness.The top three core drug combinations are Niuxi and Danggui,Qinjiao and Danggui,Sangzhi and Danggui.Cluster analysis was conducted on the top 25 medicinal flavors in terms of frequency,resulting in three core drug combinations.Further analysis was conducted on 239 traditional Chinese medicines,resulting in 4 core groups and 50 compatibility rules.Conclusion:Traditional Chinese medicine for treating rheumatoid arthritis mainly focuses on dispelling wind and dampness,tonifying liver and kidney,and strengthening muscles and bones,also taking into account diuresis,pain relief,blood supplementation and circulation,and heat clearing,achieving the same treatment for both symptoms and
root causes.
【Keywords】 rheumatoid arthritis;The Chinese Medical Dictionary;Ancient and Modern Medical Case Cloud Platform;medication rules;data mining
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种
自身免疫性疾病,主要表现为关节的慢性、侵蚀性炎症。本病可以发生在任何年龄段,其确切的病因及发病机制尚不明确。主要病理特征包括关节内滑膜组织发炎,进而可能导致关节软骨和骨质的破坏,最终可能会导致关节变形和功能丧失,同时还会伴有全身多系统损害[1]。其患病率为0.2%~0.4%,女性多于男性,男女比例约为1∶4。病程的增长会导致残疾率上升,在不同病程阶段的致残率差异显著[2]。RA不仅影响患者的身体健康和生活品质,还会对家庭和社会造成重大的经济压力。
中医学无RA病名,根据临床症状,将其归属于“痹证”范畴,可追溯至《黄帝内经》,在古籍文献中常被描述为“痹证”“历节”“风湿”“鹤膝风”等[3]。历代中医家通过临床实践,不断丰富和完善治疗经验,形成了一套具有明显疗效、低不良反应的治疗方法。因此,研究古代医案,挖掘和应用这些宝贵的治疗经验,对现代临床实践具有重要的指导价值。
1 资料与方法
1.1 文献检索 检索第5版《中华医典》中“医论医案类—医案”部分的中医典籍,以“行痹”“风痹”“痛痹”“着痹”“热痹”“痹证”“风湿”“鹤膝风”“历节”等为关键词,由2名人员独立提取文献中涉及的中药方剂。
1.2 文献纳入标准 ①文献中含上述关键词;
②文献中的组方有完整药物,用药方式为内服(汤剂、膏剂、散剂等);③复诊医fGUBfhFeDbeGlUE1E6OXcw==案药味变化大于
3味则纳入为新的医案。
1.3 文献排除标准 ①含有检索词但检索词并非主要症状I8gxzSEvwWw6l9RpQOR0pg==的医案;②医案的药方信息残缺,如遗漏具体药物或只提供方剂名而无药物明细;③若同一个医案在多部书籍中均有提及,仅保留一条记录。
1.4 中药名称规范 以《中药学》[4]《中华人民共和国药典(一部)》[5]及古今医案云平台[6]中药名称为标准,规范药物名称。如将“仙灵脾”统一为“淫羊藿”,“川朴”统一为“厚朴”,“于术”统一为“白术”等。
1.5 数据处理 采用Excel录入数据,建立数据库,录入完成后由另一人进行核查确保准确性,采用古今云医案平台将标准化的数据加入分析池,运用数据挖掘功能模块进行挖掘分析。依照“中药频次 = 该中药出现频次/总处方数×100%”的算法对中药出现的频次从高到低排序,并使用“统计分析”模块进行中药属性分析,生成中药四气、五味、归经雷达图,及中药功效饼图;使用“关联分析”模块进行中药配伍规则关联分析,设置支持度≥0.1(同时含中药A和中药B的处方占所有处方的比例),置信度≥0.5(A中药出现的前提、B中药出现的概率);对处方中出现频次前25味中药进行聚类分析,距离类型为欧氏距离,聚类方法选择最长距离法。同时对纳入的239味中药物进行“社团分析”及“复杂网络药理分析”,提取核心药物组合。
2 结 果
2.1 中药频次统计 共检索到769条数据,通过阅读后筛选出175张处方,共包含239种中药,药物出现总频次2025次。其中出现频次排序前10位的分别是当归、桂枝、牛膝、秦艽、茯苓、桑枝、甘草、防风、薏苡仁、防己、独活、萆薢。使用频次排序前18味的中药,见表1。
2.2 中药四气统计 通过对239种中药的四气属性进行分析和可视化处理,发现性温和性平的药物使用频次较高,分别为665次和478次,性凉、大热、热、大寒的药物频次较低,依次为73次、22次、16次和15次。药物使用频次由高到低排列顺序是温、平、微温、寒、微寒、凉、大热、热、大寒。见图1。
2.3 中药五味统计 通过对239种中药的五味特性进行统计和图形展示,发现甘、辛、苦味的使用频次较高,分别为958次、896次和817次,涩、微甘、微辛的药物使用频次较低。使用频次由高到低排序是甘、辛、苦、酸、淡、微苦、咸、涩、微甘、微辛。见图2。
2.4 中药归经统计 对239种中药进行归经分析和图形化呈现,发现入肝经、脾经、肺经的药物频次较高,分别为984次、767次和615次;其次为肾经、心经、胃经,分别为535次、480次和470次。药物归经的频次依次为肝、脾、肺、肾、心、胃、膀胱、胆、大肠、心包、三焦、小肠经。见图3。
2.5 中药功效统计 对药物功效可视化发现,祛风湿药、祛风除湿药、补肝肾药、强筋骨药频次较高,分别为191次、167次、159次和153次;其次为润肠通便药、利水消肿药、调经止痛药、补血活血药,分别为128次、120次、117次和108次。中药功效频次排序前10位的为祛风湿、祛风除湿、补肝肾、强筋骨、润肠通便、利水消肿、调经止痛、补血活血、祛风止痛、清热解毒。见图4。
2.6 中药配伍关联分析 设置支持度≥0.1,置信度≥0.5,共得到12组关联结果,其中在药物共现中,牛膝、秦艽、桑枝、防风、桂枝、甘草、茯苓、独活与当归的共现概率较高,达到20%以上,茯苓与桂枝、独活与牛膝的共现概率为19%。见表2、图5。
2.7 中药聚类分析 第1组:当归、牛膝、独活、薏苡仁、萆薢、木瓜。第2组:桂枝、茯苓、桑枝、秦艽、防己。第3组:杜仲、生地黄、五加皮、苍术、半夏、丝瓜络、甘草、白芍、防风、姜黄、川芎、赤芍、羌活、白术。见图6。
2.8 中药社团分析 对纳入的239种中药进行社团分析,得到4个核心社团。其中药味数排前3位的社团1包含91味中药,核心药物有防己、萆薢、忍冬藤、干姜、薏苡仁等;社团2包含83味中药,核心药物有没药、何首乌、菟丝子、草乌等;社团3包含61味中药,核心药物有当归、羌活、生地黄、续断、川芎、桂枝等。见图7。
2.9 中药复杂网络分析 通过复杂网络分析,得到36味核心中药,按照连接频次的排列,依次为当归、牛膝、秦艽、桑枝、桂枝、防风、甘草、茯苓、独活、木瓜、羌活、薏苡仁、白芍、五加皮、生地黄、防己、萆薢、川芎、姜黄、杜仲、赤芍、苍术、刺蒺藜、黄芪、白术、丝瓜络、续断、半夏、桑寄生、杏仁、熟地黄、黄柏、羚羊角、狗脊、石膏、生姜。边权重表示药物间相互关系的重要性和强度(关联强度较高的当归与牛膝的权重是52,当归与秦艽的权重是48,当归与桑枝的权重是44),而没有联系的药物组合(如熟地黄与石膏)则没有连接显示。根据边权重由高到低,列出了排名前50位的药物配对。见表3,图8。
3 讨 论
RA是一种慢性自身免疫病,持续的炎症反应导致关节、软骨破坏,尤其是核转录因子-κB(NF-κB)等多种炎症通路激活,以及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL)等细胞因子的过度表达,是导致炎性损伤的重要分子作用机制。
3.1 从高频用药及药物功效分析RA用药规律 通过分析175首处方药物频次可知,频次 > 30次的中药功效中,祛风湿药居首,其次为补肝肾药、强筋骨药。风为百病之长,风邪与湿邪相合,侵袭筋骨关节,痹阻经络气血为痹证发病的重要因素。《类证治裁·痹症》曰:“诸痹,风寒湿三气杂合,而犯其经络之阴也……气血凝涩,久而成痹。”[7]风湿日久,易损肝肾,肝肾虚损,风寒湿邪又易侵犯机体,故补肝肾和强筋骨药的高频使用,可达到扶正祛邪、标本兼顾的作用。
治疗RA前12味高频药物依次为当归、桂枝、牛膝、秦艽、茯苓、桑枝、甘草、防风、薏苡仁、防己、独活、萆薢。当归“辛温以散之,使气血各有所归”[8],疼痛是RA常见的临床表现,疼痛的主要病因是不通和不荣,当归能养血活血,配伍行气药功专活血祛瘀而缓解疼痛。桂枝辛甘温,《本草经疏》记载:“实表祛邪,主风痹骨节疼痛。”[9]牛膝入肝肾经,补肝肾、强筋骨,有活血通络、祛风除湿之效,《本草备要》云其“强筋骨,治腰膝骨痛”[10]。防风辛甘微温,为“风药之润剂”,《神农本草经》记载:“风行周身,骨节疼痹,烦满。”[11]独活辛苦温,能祛风湿、止痛,《本草正》记载:“专理下焦风湿,两足痛痹,湿痒拘挛。”[12]秦艽、防己、桑枝为祛风湿热药,能祛风湿、通络止痛。湿为阴邪,其性黏滞重着,病邪在里,《订正仲景全书伤寒论注》曰:“痹,湿病也。”[13]茯苓健脾渗湿,使湿邪从小便而去。薏苡仁健脾除痹,《本草纲目》记载:“筋骨之病,以治阳明为本,故拘挛筋急、风痹者用之。”[14]萆薢祛风除痹,《神农本草经》谓其“主腰背痛,强骨节,风寒湿周痹”[11]。甘草缓急止痛,《伤寒论》记载:“风湿相搏,骨节疼烦,掣痛不得屈伸,近之则痛剧,汗出短气,小便不利,恶风不欲去衣,或身微肿者,甘草附子汤主之。”[15]
3.2 从性味归经、聚类分析、社团分析RA用药规律 通过四气图发现,药性以性温、性平最多,若将微温归入温性,则温性药占比高达44.59%,大热、热、大寒使用频次低,正如《临证指南医案·痹》曰:“风寒湿邪混入经髓而为痹。”治疗痹证当用辛温,以宣通经络为要[16]。这与《素问·痹论篇》记载的“风寒湿三气杂至合而为痹也”相符合,说明寒、湿之邪与RA发病密切相关。姜泉更是提出“湿”邪贯穿RA发病的始终[17]。平性药可配伍其他药用于治疗各型RA,故平性药使用范围较广。药味以甘、辛、苦为主,归经以肝、脾、肺经为主。甘味药“能和、能缓”,具有缓急止痛作用;辛味药“能散、能行”,具有发散、行气行血的作用,有温补、温通阳气的双重功效,清代医家叶天士首创辛润通络之法,使用当归、菟丝子等辛味药祛瘀通络[18];苦味药“能燥”,具有燥湿等作用。药味归经的频次符合《素问·脏气法时论篇》的“肝苦急,急食甘以缓之”“肝欲散,急食辛以散之”“脾欲缓,急食甘以缓之,用苦泻之,甘补之”“脾苦湿,急食苦以燥之”治疗特点,强调治疗痹病应从脾肺入手[19]。
中药聚类分析得到3组核心组合。第1组由当归、牛膝、独活、薏苡仁、萆薢、木瓜组成,侧重活血化瘀、利湿除痹。当归、牛膝活血通经止痛,独活、薏苡仁、萆薢、木瓜祛风湿。第2组药物为桂枝、茯苓、桑枝、秦艽、防己。桂枝温经散寒,通利血脉;辅以茯苓渗湿健脾,祛邪扶正;风寒湿之邪入侵机体,郁久化热致脉络痹阻不通,故以桑枝、秦艽、防己清湿热止痛。第3组由杜仲、生地黄、五加皮、苍术、半夏、丝瓜络、甘草、白芍、防风、姜黄、川芎、赤芍、羌活、白术组成。久病致痰瘀痹阻、肝肾不足、气血亏损,此时宜行瘀化痰通络、祛风除湿止痛、益肝肾、补气血。以川芎、赤芍、丝瓜络活血化瘀通络,苍术、半夏祛湿化痰,白芍、白术、甘草补益气血,防风、姜黄、羌活祛风除湿止痛,杜仲、生地黄、五加皮补益肝肾。
中药核心社团仍以祛风湿、补肝肾、强筋骨、活血止痛类药物为主。在核心社团1中干姜味辛、热,《珍珠囊》记载其“发诸经之寒气”;忍冬藤有通络止痛的作用。核心社团2中没药味辛、苦、平,具有活血止痛之效,《医学衷中参西录》谓其为“流通经络之要药”;草乌辛、苦、热,有大毒,可祛风湿、温经止痛;何首乌、菟丝子可补肝肾;社团3核心药物续断味苦、辛、微温,可补益肝肾、强筋健骨。通过聚类分析及社团分析得出的药味与现代医家在辨证治疗RA所使用的药物组合是基本一致的[20-22]。
3.3 从关联分析、复杂网络分析探讨RA用药规律 根据复杂网络分析结果显示,以当归、桂枝、防风、桑枝、甘草、生地黄、独活、牛膝、防己、薏苡仁、杜仲、羌活、姜黄、白芍、秦艽、木瓜、萆薢为连接点,挖掘出50对中药配伍,其中权
重 > 40的有5对,分别是当归-牛膝、当归-秦艽、当归-桑枝、当归-桂枝、防风-当归,这与中药配伍关联分析结果是高度一致的。RA是一种自身免疫病,持续的炎症反应导致关节、软骨的破坏,尤其是多种炎症通路激活,以及TNF-α、IL等细胞因子的过度表达。当归是重要的关联药物,研究发现当归可抑制TNF-α释放,同时还抑制IL-6、IL-1β、前列腺素E2(PGE2)等炎症因子表达,阻断NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)等炎症通路中相关基因和蛋白的表达[23];并减轻补体参与的炎症反应,通过Wnt/β-catenin信号通路,抑制骨关节炎软骨细胞的炎症反应和氧化应激损
伤[24]。动物实验发现,秦艽醇提物可抑制TNF-α、IL-6、IL-1β、PGE2等炎症因子表达,抑制NF-κB转录活性,减轻大鼠关节肿胀;此外,秦艽乙醇提物还可以降低胶原诱导性关节炎大鼠血清中抗环瓜氨酸肽抗体水平。已证实,秦艽能抗炎、镇痛、减少骨破坏[25]。桑枝多糖能抑制Toll样受体-p38丝裂原活化蛋白激酶(TLR4/p38 MAPK)通路减轻炎症反应,桑枝提取物亦可下调IL-6、IL-1β等炎症因子表达[26]。实验研究发现,桂枝提取物通过抑制滑膜细胞增生和炎症细胞浸润改善胶原诱导性大鼠关节炎,其机制可能是抑制激活蛋白1信号通路;桂枝中的原儿茶酸成分能抑制p65炎症信号通路的活化,降低TNF-α、IL-6表达[27]。药理活性研究发现,防风化学成分升麻苷可通过抑制JAK2/STAT3信号转导抑制环氧合酶-2的表达发挥抗炎作用;防风提取物还可以通过降低胶原诱导性关节炎大鼠关节滑膜和软骨中NF-κB水平抗炎[28-29]。牛膝不仅能降低IL-6、TNF-α等炎性因子的表达,还可以提升钙含量、血清骨钙素水平,增加碱性磷酸酶活性,从而改善骨代谢[30]。通过以上研究发现,权重较大的这5对中药能抑制炎症信号通路或者抑制相关的炎症因子改善骨关节炎、减少骨破坏,这与中药配伍中使用“相须、相使”的原则提高疗效相吻合。
4 小 结
本研究发现,治疗RA药味以甘、辛、苦为主,药性多为温、平、微温,归经以肝、脾、肺、肾经居多,通过关联分析、聚类分析、社团分析、复杂网络分析显示,治疗痹证的药物以祛风湿、祛风除湿、补肝肾、强筋骨、活血止痛类为主。本研究的不足之处在于中医与西医对疾病命名的差异,RA不能与痹证类疾病一一对应,为了使本研究结果更趋于接近,笔者通过“症状相似”原则研究RA,仔细阅读医案筛选方药[31]。通过整理古籍方药,利用古今云医案平台进行深入的数据分析,研究治疗RA的用药规律,临床医师可以依据研究成果将中医理论与临床实践紧密结合,辨证论治,为中药治疗RA提供了理论与实践基础。值得进一步指出的是,在目前对中药的研究大部分是针对单味药或古代经典方剂的研究,然而单味中药疗效欠佳,中药复方本身所固有的复杂性,在研究方法的选择上仍面临诸多问题。对药作为最简单的方剂,研究对药可以帮助找到最佳配伍组合,增强疾病治疗效果,减少不良反应,为新药开发提供思路和依据,有助于科学地解释中医理论。希望此次数据挖掘得出的高权重药对在今后治疗RA课题研究中得到
验证。
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收稿日期:2024-03-15;修回日期:2024-04-26