黄芪多糖干预糖尿病足的研究进展

摘要：糖尿病足是导致糖尿病患者残疾和死亡的主要原因，也是一种严重的并发症，其发病与周围神经病变、微小血管病变、感染、长期高血糖等因素有关。其治疗是世界医学的难点，也是研究的热点，而中医药在治疗糖尿病足上独具特色，随着药理学的深入发展，中药有效成分可通过不同途径发挥作用，展示中医药的科学性和有效性。黄芪有效成分黄芪多糖（APS）在抗糖尿病方面有良好的生物学活性，在治疗糖尿病足方面具有良好的开发前景。针对APS药理作用及其防治糖尿病足的作用机制已有了较多的研究，综述糖尿病足的发病机制、APS结构、组成及其干预糖尿病足的作用机制。

关键词：糖尿病足；中药；黄芪；多糖；生物学活性

糖尿病是由胰岛素分泌异常引起的一种代谢性疾病，主要特征为慢性高血糖，且患病率逐年增长[1]。截至目前，临床中各种治疗药物也只能实现控制患者血糖的目的，不能完全治愈。控制不当可导致慢性并发症，糖尿病足（DMF）病残率、病死率均极高，且男性患者较女性更为常见[2]。关于DMF治疗的研究不断深入，黄芪多糖（APS）糖尿病及相关疾病治疗中的作用被证实。因此，分析DMF发生机制及APS干预治疗的机制具有重要指导意义。

1DMF发病机制

1.1 周围神经病变

DMF为临床常见的糖尿病神经病变表现，周围神经病变也是造成DMF患者溃疡的重要因素[3]。目前，临床主要将周围神经病变分为两种类型。

（1）无痛性神经病变。临床相对多见，初期感觉障碍是主要表现，之后逐渐进展为保护性痛觉丧失，也是造成DMF的重要因素[4]。

（2）同行神经病变。患者主要伴随烧灼、针刺、虫咬、钝痛等痛觉与痛觉过敏症状，对于生活质量具有较大影响。

DMF为一种长期、慢性的低度炎症性病变，与许多炎症因子、免疫因子都与诱导胰岛素抵抗等机制具有密切联系，并在周围神经病变发生、发展过程中扮演了重要角色[5]。长期高血糖会损害周围神经，导致感觉和运动功能受损，使糖尿病患者在受伤或者发生溃疡时无法察觉疼痛不适，延迟治疗导致病情加重。

1.2 微血管障碍

有研究表明[6]，下肢血管病变是导致90%DMF溃疡患者截肢的主要原因。机体中的血管构成了一个巨大的网络，其中血液负责各组织及血管内的营养及代谢产物交换。在发生周围动脉硬化、狭窄等情况后，血管功能受损，导致血流速度减缓；机体正常代谢所需的营养物质、氧气等难以满足，从而引起肢端血、氧供应不足的情况[7]；在DMF患者肢端出现伤口后，局部炎性细胞的比例与功能都受到影响，此时的巨噬细胞、中性粒细胞难以发挥其作用，直接延缓了伤口的愈合，可能造成溃疡，严重者截肢[8]。

机体处于较高血糖水平可能对血管内皮细胞的功能造成影响，导致微血管收缩、血液流动受阻，使患者足部供血不足，伤口难以愈合，发展为DMF，同时严重影响了免疫系统的正常运行。

1.3 感染

感染被证实为DMF溃疡的一项独立危险因素。糖尿病患者年龄多偏高，血糖偏高，免疫力低下，容易发生感染[9]。感染不仅会增加患者住院率，还会导致DMF患者截肢率升高。相关研究显示，DMF溃疡患者伴发感染后截肢率较非糖尿病患者高出155倍[10]。需要注意的是，DMF溃疡患者感染已成为临床中糖尿病患者住院最常见的一种因素，在DMF中甚至有超过50%的患者经历过感染。糖尿病患者长期血糖控制欠佳，会削弱免疫系统的功能，加重糖尿病患者的感染，严重者只能截肢。

1.4 足部畸形

长期高血糖会导致脚部细小肌肉的萎缩和韧带的损伤，导致足部畸形，增加足部受力不均的情况，进一步加重患者足部发生溃疡和创伤的风险。

2APS对DMF的干预机制

中药黄芪是一种植物干燥根，多年生豆科植物蒙古黄芪或膜荚黄芪，始载于《神农本草经》，言其具有补气升阳、固表止汗、利水消肿、敛疮生肌等功效，为补药之长、本草商品，纵观古今医学临床上的应用都十分广泛[11]。

关于黄芪的一些现代药理学研究则显示，其具有免疫调节、抗炎、抗病毒、抗肿瘤、抗糖尿病、抗氧化、延缓衰老等多种作用，且生物学活性较好，具备十分良好的医学领域开发前景。研究表明，黄芪中含有大量的活性成分，APS在黄芪有效物质中，是含量最为丰富，且免疫活性最强的一类[12]。

2.1 抗糖化作用

关于APS降血糖的研究众多，其中较有代表性的是倪琳等[13]通过HPLC-ELSD试验方法检测到了黄芪甲苷（AS-Ⅳ），且其含量占有较大比重。因此，猜测AS-Ⅳ是黄芪具有降糖效果的原因之一。学者谢春英[14]的报道显示，AS-Ⅳ在高血糖大鼠中应用，具有降低肾上腺素、四氧嘧啶的作用。同时，基于KKAy大鼠开展试验，结果发现肝脏组中测得的超氧化物歧化酶水平升高，但丙二醛降低。因此，说明APS具有改善大鼠模型糖尿病症状这一重要结论[15]。一项药效学分析则表明，APS能够改善大鼠（2型糖尿病模型）的空腹血糖及空腹胰岛素水平，可能基于对PI3K/Akt/FoxO1信号通路的干预，实现抑制糖异生效果[16]。

2.2 抗氧化作用

APS具有显著抗氧化活性，可清除体内自由基，降低氧化应激损伤对组织的影响，有利于抑制DMF患者足部组织氧化应激的状态。相关试验显示，通过抑制TGF-β1/Smad2信号通路，降低NADPH氧化酶4水平，发现AS-Ⅳ能够抑制DM患者血管内皮细胞凋亡[17]。其原因是AS-Ⅳ可针对蛋白激酶C进行调节，具有激活效应，进一步促使细胞骨架重塑，减少内皮细胞高糖屏障损伤[18]。

有试验对比分析发现，活性增长的包括谷胱甘肽过氧化物酶组和超氧化物歧化酶组，水平降低的为丙二醛组，也就是说，AS-F可能因降低了氧化应激水平，从而实现了大鼠保护作用[19]。AS-Ⅳ则具有激活Nrf2-ARE通路的作用，增加了核转移活性，有效改善氧化酶基因，进一步实现了对胰岛β细胞的保护作用[20]。并有效降低DM大鼠体脂、血糖量，进一步避免了氧化应激反应。

2.3 抗炎

炎症学说相关理论认为，当炎症因子与免疫系统、脂肪内分泌以及氧化应激之间互相作用时，可能导致胰岛素分泌异常，β细胞结构和功能异常[21]，最终引发糖尿病。有研究结果显示，APS可以调控促炎因子白介素-1、白介素-6、肿瘤坏死因子-ɑ及抑炎因子白介素-10的释放，同时抑制炎症经典通路NF-kB信号通路[22]。因此，可知黄芪多糖可以抑制炎症反应和炎症相关因子的释放，有助于减轻DMF患者的足部炎症。

2.4 保护神经功能

黄芪多糖具有激活神经细胞活性作用，加快神经传导速度，改善神经系统功能，促进嗅鞘细胞分泌胶质细胞源性神经营养因子生长。糖尿病性神经病变是糖尿病常见并发症，神经营养因子缺乏是其重要的发病机制之一。黄芪多糖可以提高2型糖尿病大鼠脑组织神经生长因子的表达，激活神经存活信号通路，促进相关基因转录，抑制神经元凋亡，从而降低脑组织衰老和神经元受损风险，DMF常伴随神经损伤，黄芪可减轻DMF患者神经损伤症状。

2.5 促进血液循环

DMF患者常伴有血管病变，黄芪多糖可扩张血管、改善微循环，促进血液循环改善局部组织生长和代谢。黄芪多糖在创伤修复的后期，有利于调控VEGF蛋白的分泌，并通过刺激促使血管新生，血管内皮细胞进一步迁移，从而保护血管内皮细胞。同时，还能通过Wnt/β-catenin信号通路抑制细胞凋亡，促进上皮修复[23]。因此APS可显著改善DMF患者的症状。

3总结与展望

DMF为糖尿病的严重并发症，也是导致死亡和残疾的主要原因。由于DMF的发病病因复杂多变，治疗存在局限性，单向的西药控制血糖无法从根本上延缓病情发展，临床疗效欠佳。近年来随着药理学的不断进步，黄芪多糖在DMF的相关研究中备受关注，作为黄芪重要活性成分之一，其具有多靶点、多途径、多环节的作用特点，在防治DMF的发生、发展方面有着自身独特的优势。由于技术的局限性，黄芪多糖的研究和开发仍面临着严峻的挑战，相关研究者还需不断提高科学技术，从现代生物技术手段揭示的中药的生物化学和分子靶点证明中药的临床疗效，为中药的发展贡献绵薄之力，为黄芪多糖干预DMF提供新的途径。

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