黄芪多糖抗2型糖尿病的研究进展

摘要：糖尿病作为威胁人类健康的常见慢性病，一直是临床和科学研究的焦点。黄芪多糖（astragalus polysaccharide，APS）是中药黄芪的主要活性成分，具有降糖、保护胰岛细胞、抗氧化、抗炎和改善血管内皮功能障碍的作用，常用于临床糖尿病及其并发症的预防和治疗。为进一步研究APS在糖尿病及其并发症中的应用价值及其作用机制，现就APS在糖尿病并发症及中的研究进展予以综述。

关键词：2型糖尿病；糖尿病并发症；黄芪多糖；研究进展

中图分类号：R587.1 文献标志码：A 文章编号：1007-2349（2024）09-0094-05

糖尿病（diabetes，DM）是以高血糖为特征的慢性代谢性疾病，由于胰岛素缺乏和（或）胰岛素抵抗，导致血液中的葡萄糖水平过高，常伴有视网膜损伤、肾功能障碍、神经系统疾病和心血管病等并发症［1］。随着现代饮食结构的改变，糖尿病的发病率呈逐年攀升趋势。据国际糖尿病联盟发布的“全球糖尿病地图第10版”报道，过去10年中国糖尿病患者人数由9千万增加至1.4亿，增幅达56%，位居全球第一，给我国社会和个人带来巨大负担。

黄芪，为豆科黄芪属植物蒙古黄芪或膜荚黄芪的根，性温味甘，具有补气升阳、益气固表等作用［2］。黄芪含有黄芪多糖、皂苷类、黄酮类、氨基酸等活性成分，其中黄芪多糖（astragalus polysaccharide，APS）作为主要活性成分之一，具有降低胰岛素抵抗、抗氧化、保护胰岛素β细胞等多种药理作用［3-4］。近年来APS越来越多的应用在糖尿病及其并发症中，并取得一定成果，为进一步研究APS在糖尿病及其并发症中的应用价值及其作用机制，现就APS在糖尿病并发症及中的研究进展予以综述。

1 黄芪在古代消渴病治疗中的应用

2型糖尿病归属于中医“消渴病”范畴，多因禀赋不足、饮食失节、情志失调及劳欲过度等导致肺、胃（脾）、肾功能失调，进而出现阴虚燥热，久则气阴、阴阳两虚或兼血瘀所引起的以多饮、多食、多尿、形体消瘦，或尿有甜味为特征的病证。

古籍中多使用黄芪治疗消渴病。如《千金方》中用茯神丸治疗消渴小便数者。《太平惠民和剂局方》记载黄芪六一汤“或先渴而欲发疮疖，或病痈疽而后渴者，尤宜服此”。李东垣认为“内伤脾胃，百病由生”是消渴发生的重要原因，故在《试效方》中记载的清凉饮子采用升发脾胃阳气法达到泻阴火治疗消渴的目的。金元时期刘完素在其著作《宣明论》中记载的黄芪汤用于治疗心移寒于肺，饮一溲一之肺消。罗天益在《卫生宝鉴》中记载的参苓饮子侧重于生津增液，养胃进食［5］。“诸痹者皆在阴分，真阴衰弱，精血亏损，故三气得以乘之而为此诸证”，阴虚是消渴病痹症发生的关键，基于此理论李梴《医学入门》中的黄芪生脉饮用于气阴两虚合并胸痹者［6］。《医宗金鉴·杂病心法要诀》记载的竹叶黄芪汤，《医学衷中参西录》记载的玉液汤都可用于消渴之气虚两虚证，方中重用黄芪，助脾气上升，布散津液，统摄下焦气化，防止小便频数［7］。综上所述，黄芪可通过补肺、实脾、益气养阴等治疗消渴病。

2 黄芪多糖抗糖尿病的机制

2.1 增加胰岛素分泌，降低胰岛素抵抗 胰岛素是一种由胰腺分泌的激素，主要作用于肝脏、脂肪和肌肉等组织，能够促进组织对血液中的葡萄糖的吸收和利用，并且还可以抑制肝脏分解储存的糖原，减少血糖的产生。当这些胰岛素靶器官或组织对胰岛素的敏感性和反应性降低时就会发生全身或局部的胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）［8］。APS下调胰岛素受体底物1（IRS-1）的泛素化水平和泛素的核表达，降低胰岛素抵抗［9］。一定剂量的APS可以有效增加胰岛素的敏感性，促进胰岛素的分泌，从而减少血中葡萄糖的含量［10-12］。陈思羽等［13］研究证明APS可以通过抑制α-淀粉酶活性，延缓淀粉的消化，促进胰岛素分泌，从而降低2型糖尿病大鼠在进食后的血糖。

NF-κB是一种转录因子，参与调节炎症反应和免疫应答等生物过程。同时，NF-κB也参与了胰岛素信号传导途径，对糖代谢和胰岛素抵抗具有重要影响。PTP2B是一种酪氨酸磷酸酶，其高表达水平与胰岛素抵抗相关。有研究表明APS可通过抑制PTP2B的表达和调节NF-κB来抑制C12C1肌管中的胰岛素抵抗，增加C2C12肌管中胰岛素诱导的葡萄糖摄取，可有效减轻肌肉中的胰岛素抵抗［14］。2018年首次发现APS通过调节肝脏microRNA-2a-203p减轻2型糖尿病大鼠胰岛素抵抗，明显减轻肝脏中的胰岛素抵抗［15］。同年Zhang R等［16］发现APS也可通过启动AMP依赖的蛋白激酶（AMPK）增加葡萄糖摄取来改善胰岛素敏感性从而减轻脂肪组织中的胰岛素抵抗。吴英萍等［17］通过实验证明黄芪多糖联用胰岛素可以通过降低TNF-α表达水平减轻胰岛素抵抗，提高了糖尿病的疗效。

以上研究证实黄芪多糖可以有效增加胰岛素分泌，并降低肝脏、脂肪和肌肉等组织中的胰岛素抵抗。

2.2 保护胰岛β细胞 胰岛素β细胞负责胰岛素的合成、储存和释放，胰岛素因身体代谢状态的变化而受到严格调节［18］。常见的1型糖尿病（type 1 diabetes，T1DM）和2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）发病后会导致展胰岛β细胞功能逐渐衰竭甚至坏死，所以保护胰岛β细胞是治疗糖尿病中心环节。保护胰岛β细胞主要从两方面入手，一是增加胰岛β细胞数量，二是改善其功能。低浓度APS可刺激胰岛β细胞增殖，保护β细胞，减少其凋亡，促进胰岛素分泌［9］。APS可通过促进miR-6-136p和miR-5-149p表达抑制EFHD5表达，促进用高葡萄糖与棕榈酸处理的小鼠胰腺β细胞的增殖［12］。APS还可以增加T2DM大鼠的血清空腹胰岛素（FINS）水平、升高HOMA-β值。同时用H-E染色法观察到APS可以部分修复胰岛细胞的病理形态，改善颗粒脱失和空泡变性现象。另外采用免疫组化法检测到APS可以增加胰岛β细胞的数量［19］。由此推测APS增加T2DM大鼠的血清中FINS水平可能是通过保护胰岛β细胞的功能、促进胰岛β细胞增生或者抑制胰岛β细胞凋亡来实现的。

Fas/Fas-L系统是调控细胞凋亡的信号转导通路。研究发现经STZ诱导的DM大鼠胰岛组织中Fas的表达明显高于正常对照组，而APS干预可抑制胰岛β细胞Fas的表达，同时电镜结果显示APS能明显改善DM大鼠胰岛β细胞超微结构的退行性变，APS治疗组β细胞凋亡情况显著减轻［20-21］。

2.3 抗氧化 研究报道，糖尿病患者体内的氧化应激水平增高［22-23］，氧化应激引起的细胞氧化还原状态失衡在糖尿病发生发展中起着至关重要的作用［24］。长期高糖环境使胰岛β细胞发生氧化应激导致机体氧化系统与抗氧化系统失衡，自由基过度释放诱导胰岛β细胞凋亡减少胰岛素分泌。Nrf2-ARE是体内一条极为重要的抗氧化应激信号通路，在肝脏疾病的发生发展中起着重要作用［7］。CAT是过氧化物酶，也是氧化应激里的重要成员之一。颜妍等［25］使用地塞米松建立糖脂代谢紊乱模型，并予以APS灌胃，14d后对Nrf-2及其下游基因进行检测，发现黄芪多糖可提高地塞米松处理后的GCLC和CAT的mRNA水平以及Nrf-2和HO-1的mRNA水平。说明APS可能是通过抗氧化作用来缓解地塞米松诱导的糖脂代谢紊乱。汪佳佳等［26］通过动物实验发现给予糖尿病模型小鼠APS灌胃，治疗8周后检测肝组织中丙二醛（MDA）和超氧化物歧化酶（SOD）的含量。结果与糖尿病组比较，APS治疗组小鼠的体重和血糖值均较低，小鼠肝脏组织中的SOD含量较高，MDA含量较低。这说明APS可有效降低糖尿病小鼠的体重与血糖，提高其肝脏抗氧化能力，是一种潜在的糖尿病治疗药物。此外，有研究发现，APS处理过的DM大鼠GSH、SOD水平较未处理显著升高，ROS、MDA水平显著降低［27］。这说明APS可以显著降低大鼠体内氧化应激水平。

2.4 抗炎 炎症因子和脂肪内分泌、免疫系统、氧化应激的相互作用会抑制胰岛素分泌，破坏胰岛素β细胞，导致糖尿病的发生，不同炎症因子之间的级联反应加重全身胰岛素抵抗和血管炎症，加快糖尿病并发症进展［28］。APS可以有效降低DM大鼠的IL-6、TNF-α、C反应蛋白（CRP）表达［29］，还可通过恢复AMPK活性来诱导IL-10蛋白产生和IL-10等抗炎基因的表达，抑制IL-1β蛋白的产生和IL-1β、iNOS、MCP-1、IL-6和CD11等促炎基因的表达［30］。裴文丽等［31］利用高脂饲料联合STZ腹腔注射建立糖尿病合并IR大鼠模型，并以不同剂量的APS进行干预，结果显示，糖尿病组大鼠在APS干预4周后，与正常组比较，其血糖明显下降；与正常组及阳性对照组比较，其血清胰岛素含量及血清IL-1β、IL-6、IL-18水平均有明显下降。以上研究表明APS可以降低大鼠体内炎症反应。

2.5 改善血管内皮障碍 内皮功能障碍可以定义为内皮源性一氧化氮合成、释放及活性受损或乙酰胆碱引起的血管舒张功能降低，本质是内皮损伤和修复之间动态平衡的破坏［32-33］。血管内皮功能障碍普遍存在于糖尿病中，且与糖尿病后靶器官损伤关系密切。内皮细胞分布在整个循环系统中，内皮祖细胞（EPCs）是内皮细胞的前体细胞，参与损伤血管部位的再内皮化和血管再生，对改善内皮功能障碍有重要意义［34］。APS可通过增强Nrf2/HO-1信号通路抑制THP-1巨噬细胞分化为M1巨噬细胞，并减少ROS的产生和促炎因子TNF-α、IL-6、IL-12释放，同时促进THP-1巨噬细胞分化为M2极化巨噬细胞和抗炎因子IL-4，IL-10和Arg-1释放，以此改善血管内皮功能障碍。此外，APS处理后内皮细胞增殖和凋亡也得到改善［35］。APS可有效增加EPCs的数量及增殖分化能力，促进EPCs归巢到血管损伤部位的能力增强，有效改善内皮修复能力从而促进血管新生［36-38］。此外，APS外干预大鼠骨髓源性内皮祖细胞共培养能有效促进雪旺细胞的增殖，修复神经损伤［39］。

2.6 调节肠道菌群 肠道菌群是定植在人体内肠道的一大类微生物集合，在健康的人的肠道里，这些细菌处于平衡状态，参与人体的新陈代谢。T2DM现在已成为第一个被定义为肠道菌群特征的人类慢性疾病［40］。肠道菌群调节T2DM的机制可能与肠道菌群可以通过调节机体胰岛素抵抗、葡萄糖稳态以及肠道中消化和控制糖的激素来对糖尿病产生影响、降低肠道通透性以及抑制体内相关性炎症的发生有关［41-42］。APS作为黄芪的主要活性成分与肠道菌群关系非常密切。有研究表明，db/db糖尿病小鼠灌胃黄芪多糖后，机体中的拟杆菌门、厚壁菌门比例明显提高，乳酸菌、萨特菌数量增加，同时穆奇螺旋菌和颤螺菌属增长受抑制，证实APS能够延缓葡萄糖扩散，治疗糖尿病及修复其组织损伤。何旭云等［43］通过细菌16s核糖体DNA测序研究APS对高脂小鼠肠道菌群的影响，结果表明APS能增加高脂小鼠胰岛素敏感性，改善小鼠肠道菌群的紊乱，最终使厚壁菌与拟杆菌的相对丰度升高，变形菌细菌的相对丰度降低，从而调控宿主能量代谢通路，同时可以较好地预防糖尿病的发展。

3 小结

糖尿病发病率持续升高，对国家和个人造成严重的经济负担。APS治疗DM已成为近年来的研究热点，APS不仅能够对机体保护胰岛β细胞、抗氧化、抗炎、改善血管内皮功能等进行调节，发挥其高效降糖作用，而且较西药而言，来源广，副作用小，价格低廉。APS具有多层次、多靶点的药理作用，成为治疗糖尿病及糖尿病并发症的临床候选药物。但APS对糖尿病患者肠道菌群及其代谢产物的影响以及糖尿病引起的炎症缺乏对相关作用靶点针对性、系统性的研究，某些可能涉及多个途径的治疗效果尚不清楚。目前APS的开发和利用还不够成熟，因此，未来还应继续APS的新药研发和作用机制研究，为治疗糖尿病及糖尿病并发症提供新思路。

参考文献：

［1］Tonyan ZN，Nasykhova YA，Danilova MM，et al.Genetics of macrovascular complications in type 2 diabetes.World J Diabetes，2021（12）：1200-1219.

［2］吴娇，王聪，黄芪的化学成分及药理作用研究进展［J］.新乡医学院学报，2018，35（9）：755-760.

［3］张淑娟，张育贵，牛江涛，等.黄芪的研究进展及其质量标志物预测分析［J］.中华中医药学刊，2022，40（2）：151-15.

［4］Li D，Liu Y，Xu R，et al.Retracted article：Astragalus polysaccharide alleviates H2O2-triggered oxidative injury in human umbilical vein endothelial cells via promoting KLF2［J］.Artificial cells，nanomedicine，and biotechnology，2019，47（1）：2188-2195.

［5］杜晓琳，郑曙琴.黄芪在古代消渴病治疗中应用规律研究［J］.辽宁中医药大学学报，2015，17（6）：159-161.

［6］姜珊，李晋宏.黄芪生脉饮加减治疗糖尿病合并冠状动脉粥样硬化性心脏病探讨及验案举隅［J］.中医临床研究，2022，14（6）：51-53.

［7］孙潇潇，冯占荣，赵乾，等.竹叶黄芪汤加减治疗消渴病痹症阴虚血瘀证的临床疗效观察［J］.临床医药文献电子杂志，2020，7（26）：49-50.

［8］王玉，曹东维，万毅刚，等.基于IRS1/PI3K/Akt通路探究黄蜀葵花总黄酮改善糖尿病肾脏疾病胰岛素抵抗和足细胞转分化的作用和机制［J］.中国中药杂志，2023，48（10）：2646-2656.

［9］Ye Y，Deng T，Wan X Y，et al.The role of quantitative changes in the epxression of insulin receptor substrate-1 and nuclear ubiquitin in abnormal glycometabolism in the livers of KKay mice and the relative therapeutic mechanisms of Astragalus polysaccharide［J］.International journal of molecular medicine，2014，33（2）：341-350.

［10］李琳，刘瑜，刘屏，等.黄芪多糖对MIN6细胞增殖、凋亡及胰岛素分泌的影响［J］.中国新药杂志，2011，20（21）：2139-2142.

［11］沙雯君，徐碧林，申甜，等.黄芪多糖对糖尿病大鼠胰岛功能及血清胰高血糖素样肽-1水平的影响［J］.世界临床药物，2022，43（3）：243-247.

［12］Deng S，Yang L，Ma K，et al.Astragalus polysaccharide improve the proliferation and insulin secretion of mouse pancreatic β cells induced by high glucose and palmitic acid partially through promoting miR-136-5p and miR-149-5p expression［J］.Bioengineered，2021，12（2）：9872-9884.

［13］陈思羽，唐思梦，王颖，等.黄芪多糖对 2 型糖尿病模型大鼠餐后 1h 血糖的影响.中药新药与临床药理，2020，31（4）：396-401

［14］ZhaoM，ZhangZ，DingY，et al.Astragalus polysaccharide improves palmitate-induced-insulin resistance by inhibiting PTP1B and NF-KB in C2C12 myotubes.Molecules，2012（17）：7083-7092.

［15］WeiZ，WengS，WangL，MaoZ.Mechanism of Astragalus polysaccharides in attenuating insulin resistance in Rats with type 2 diabetes mellitus via the regulation of liver micro RNA-203a-3p.Mol.Med.Rep.2018（17）：1617-1624.

［16］Zhang R，Qin X，Zhang T，et al.Astragalus polysaccharide improves insulin sensitivity via AMPK activation in 3T3-L1 adipocytes.Molecules，2018，23（10）：2711

［17］吴英萍，张永杰，杨文奎.黄芪多糖联用胰岛素对糖尿病大鼠胰岛素抵抗的作用机制研究［J］.中国临床药理学杂志，2020，36（13）：1830-1832+1841.

［18］Cui K，Zhang S，Jiang X，et al.Novel synergic antidiabetic effects of Astragalus polysaccharides combined with Crataegus flavonoids via improvement of islet function and liver metabolism［J］.Molecular Medicine Reports，2016，13（6）：4737-4744.

［19］唐思梦，杨泽民，陈伟强，等.黄芪多糖保护胰岛β细胞改善大鼠2型糖尿病［J］.第二军医大学学报，2017，38（4）：482-487.

［20］李承德，李静静，王琳，等.黄芪多糖对 Fas 介导的糖尿病大鼠胰岛β细胞凋亡的抑制作用［J］.中药材，2011，34（10）；1579-1582.

［21］毛淑梅，李承德，王琳，等.黄芪多糖对糖尿病大鼠胰岛β细胞凋亡作用及机制的研究［J］.中国药理学通报，2009，25（9）：1227-1229.

［22］Dal S，Sigrist S.The Protective Effect of Antioxidants Consumption on Diabetes and Vascular Complications［J］.Diseases（Basel，Switzerland），2016，4（3）：189-221.

［23］Vanessa Fiorentino T，Prioletta A，Zuo P，et al.Hyperglycemia-induced Oxidative Stress and its Role in Diabetes Mellitus Related Cardiovascular Diseases［J］.Current Pharmaceutical Design，2013，19（32）：5695-5703.

［24］Dewanjee S，Das AK，Sahu R，Gangopadhyay M.Antidiabetic activity of Diospyros peregrina fruit：effect on hyperglycemia，hyperlipidemia and augmented oxidative stress in experimental type 2 diabetes.Food Chem Toxicol.2009：47：2679-2685.

［25］颜妍，肖伟利，钟明月，等.蒙古黄芪多糖通过调控Nrf-2信号通路缓解地塞米松诱导的糖脂代谢紊乱［J］.中国免疫学杂志，2020，36（3）：289-293.

［26］汪佳佳，毕会民，刘敏，等.黄芪多糖对KKAy小鼠血糖和肝脏抗氧化能力的影响［J］.湖北中医药大学学报，2015，17（5）：5-7.

［27］贺映侠，朱虹.黄芪多糖对2型糖尿病大鼠骨骼肌氧化应激水平及SIRT3表达的影响［J］.中国老年学杂志，2018，38（12）：3023-3025.

［28］Dewanjee S，Gangopadhyay M，Sahu R，Karmakar S.Cadmium induced pathophysiology：prophylactic role of edible jute（Corchorus olitorius）leaves with special emphasis on oxidative stress and mitochondrial involvement.Food Chem Toxicol.2013，60：188-198.

［29］黎国英，喻巍，李策，等.黄芪多糖对糖尿病大鼠视网膜炎症因子表达水平及神经细胞氧化损伤的影响［J］.中华生物医学工程杂志，2017，23（2）：111-116.

［30］Lu J，Chen X，Zhang Y，et al.Astragalus polysaccharide induces anti-inflammatory effects dependent on AMPK activity in palmitate-treated RAW264.7 cells［J］.International Journal of Molecular Medicine，2013，31（6）：1463-1470.

［31］裴文丽.黄芪多糖对2型糖尿病大鼠血清IL-1β、IL-6、IL-18的影响作用［J］.中医临床研究，2016，8（2）：10-13.

［32］许崇花.黄芪甲苷对异丙肾上腺素诱导大鼠主动脉内皮功能损伤的保护作用及其机制［D］.锦州：锦州医科大学，2016.

［33］张诗雨，孙阳，张静，等.黄芪甲苷对AngiotensinⅡ诱发的血管内皮细胞炎症反应的影响及机制研究［J］.中国中药杂志，2022，47（2）：5900-5907.

［34］陈梅.葛根素对中风高危因素糖尿病血管内皮功能障碍的作用机制研究［D］.广州：广州中医药大学，2020.

［35］Sha W，Zhao B，Wei H，et al.Astragalus polysaccharide ameliorates vascular endothelial dysfunction by stimulating macrophage M2 polarization via potentiating Nrf2/HO-1 signaling pathway［J］.Phytomedicine，2023：154667.

［36］徐寒松，吴青，谢晓云，等.2型糖尿病患者外周血内皮祖细胞体外诱导培养及黄芪多糖干预研究［J］.陕西中医，2011，32（7）：921-924.

［37］陈永华，徐寒松，吴青，等.黄芪多糖体外干预对大鼠骨髓源性内皮祖细胞增殖、分化、周期分布的影响［J］.中华中医药学刊，2018，36（9）：2181-2184.

［38］王燕国，陈文群，徐寒松，等.黄芪多糖对2型糖尿病外周血内皮祖细胞归巢干预作用［J］.中医药临床杂志，2020，32（6）：1088-1094.

［39］陈永华，徐寒松，吴青，等.黄芪多糖体外干预大鼠骨髓源性内皮祖细胞共培养对雪旺细胞增殖的影响［J］.时珍国医国药，2018，29（3）：550-553.

［40］A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes［J］.Nature，2012，490（7418）：55-60.

［41］Yoshida N，Emoto T，Yamashita T，et al.Bacteroides vulgatus and Bacteroides dorei Reduce Gut Microbial Lipopolysaccharide Production and Inhibit Atherosclerosis［J］.Circulation，2018，138（22）：2486-2498.

［42］杨芸艺，沙雯君，雷涛，等.黄芪基于肠道菌群调节治疗2型糖尿病的研究进展［J］.医学综述，2021，27（22）：4506-4511.

［43］何旭云，贺姣姣，郑宁宁，等.黄芪多糖对肥胖小鼠的减肥作用与调节肠道菌群的关系研究［J］.世界中医药，2016，11（11）：2379-2384+2388.

（收稿日期：2024-01-22）