白头翁汤治疗溃疡性结肠炎的研究进展

摘要：溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是炎症性肠病（inflammation bowel disease，IBD）中发病率较高的一种亚型。西医治疗UC主要应用氨基水杨酸、糖皮质激素、生物制剂等药物或外科手术，这些方法虽然可以缓解症状，但存在价格昂贵、易复发、副作用多等不足。中药方剂治疗UC不仅具有显著的临床效果，还存在毒副作用小、接受度高、价格便宜等优势。白头翁汤是一种临床上常用的重要方剂，可以有效抑制UC进展，多项研究表明其可以抑制促炎性细胞因子的释放，调节肠道免疫环境，平衡肠道菌群，保护肠道黏膜屏障。总结白头翁汤各单体药物以及全方治疗UC的作用机制，为临床推广使用白头翁汤以及中西医结合治疗UC、改善UC患者生活质量提供科学理论依据。

关键词：白头翁汤；溃疡性结肠炎；肠道免疫微环境

中图分类号：R574.1 文献标志码：A 文章编号：1007-2349（2024）09-0084-07

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种非特异性的慢性炎症，好发于直肠，严重情况下可以延伸至全结肠。反复发作的黏液脓血便、腹痛、里急后重以及腹泻是其主要临床表现，这大大降低了UC患者的生活质量，世界卫生组织已将UC列为现代最难治的疾病之一，其好发于20～40岁的青壮年人群［1］。中国UC的发病率逐年上升，据相关研究者［2］预测我国UC发病率每年约为4.5～7/10万。溃疡性结肠炎发病因素较多，如年龄、性别、免疫功能紊乱、肠道微生物群失调、遗传易感性、环境因素等。病理上表现为炎性细胞浸润、隐窝结构改变、黏膜溃疡及糜烂。UC迁延不愈会导致一系列并发症，如肠息肉、肠狭窄、肠出血、肠穿孔、中毒性巨结肠甚至癌变，同时也会累积人体其他器官并引发病症，常见的有口腔溃疡、肝肾损害、骨病关节病、皮肤病等，因此被称为“绿色癌症”。

临床上UC无法治愈，通常以缓解症状为主要治疗策略。西医首选使用5-氨基水杨酸类制剂，它可以抑制促炎细胞因子，促进前列素样物质生成，从而抑制肠黏膜炎症进展。若其治疗无效还可以使用类固醇激素、免疫抑制剂以及外科手术，但这些药物副作用大、价格昂贵、无法根治，而外科手术则致残风险较大且严重影响患者生活质量。近年来兴起的干细胞移植、高压氧治疗、生物制剂等疗法虽然能在一定程度上缓解UC症状，但效果不理想。中医认为脾胃是人体消化系统的关键器官，所谓“脾胃为后天之本”、“脾胃内伤，百病由生”、“四季脾旺不受邪”。中医将UC归属于“下利”、“便血”、“久痢”、“泄泻”等范畴。中医强调人作为有机整体，与自然和社会环境相统一，因此中医治疗UC讲究整体性调节脏腑功能，个性化辨证论治，通过扶正祛邪、调和阴阳、三因制宜、急则治标、缓则治本等治疗原则很大程度改善UC患者的症状。多种研究显示针刺疗法、穴位贴敷、针灸联合推拿等中医疗法可以显著缓解UC患者的病症甚至改善患者的心理状态，从而提升UC患者的生活质量，体现了中医治疗UC的优势。

中药取之自然，是中医重要的组成部分之一，按照“君臣佐使”原则配伍，各司其职，相互配合协调，发挥整体调节治疗，多靶性、全方位发挥疗效，数千年来在中医理论的指导下守护了国人健康。《神农本草经》、《本草经集注》、《本草纲目》等中国古代中药专著记载了大量治疗消化系统疾病的药物。李盈等［3］通过统计学分析发现我国常用于治疗UC的方剂有白头翁汤、四君子汤、芍药汤、葛根芩连汤、参苓白术散、四神丸、痛泻药方、香连丸和乌梅丸等，而使用频率最高的方剂为白头翁汤。白头翁汤在中国作为治疗久痢的经典方剂已有数千年的历史。《伤寒论》记载：“热利下寒者，白头翁汤主之”、“下利欲饮水者，以有热故也，白头翁汤主之”。这些中医症状的描述和临床上UC活动期的症状相符。中医认为溃疡性结肠炎主要是湿热邪毒搏结肠道引起，白头翁清大肠湿热、凉血止泻，黄连、黄柏清中下焦湿热，秦皮起收涩止痢作用，全方起到清湿热、解毒、凉血止血、收涩止痢等功效。白头翁汤在中医中广泛用于治疗UC，其疗效已通过大量的临床观察得到验证。75601d1b617cb4cd0243505aab10652f8d5a3cb2b8e8eba8d167b59da275b590然而，白头翁汤具体的有效活性成分，它影响哪些信号通路以及如何影响相关信号通路对UC产生作用的机制在很大程度上是未知的。本文综述了白头翁汤治疗UC基础机制的现状，介绍了大量基础实验和临床研究，发现白头翁汤是临床上对IBD有显著疗效的方剂，它可以作为西药的辅助治疗方法提高疗效。通过这些分析有利于白头翁汤在临床上被广泛应用，发挥中西医结合的优势，减少西药不良反应，降低复发率，从而提升UC患者生存质量，这对UC患者有着重大意义。

1 白头翁汤的化学成分及作用

白头翁汤由白头翁、黄连、黄柏、秦皮组成，其主要化学成分有皂苷类（白头翁皂苷 A、白头翁皂苷 B4等）、生物碱类（小檗碱等）、柠檬苦素类（黄柏内酯）以及香豆素类，这些成分具有抗炎、调节免疫、抑菌、抑制肿瘤以及调节肠内菌群平衡等作用［4］。

1.1 白头翁的化学成分及作用 白头翁的化学成分主要有三萜皂苷类（如白头翁皂苷类）、三萜酸类、脂肪酸类、香豆素类等成分，其具有保护黏液屏障、抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抑菌、增强免疫功能、平衡菌群紊乱等作用［5］。陈泰宇等［6］发现白头翁皂苷A可能通过c-kit /SCF通路增加便秘大鼠模型中结肠组织的杯状细胞数量和增强 MUC2 蛋白表达水平保护肠道黏液屏障。研究［7］发现白头翁皂苷B4可调控NF-κB可以重塑巨噬细胞表型抑制UC小鼠的肠道炎症反应、改善UC 症状；还有研究［8］白头翁皂苷B4可能通过增加肠内有益菌比例和种类和减少有害菌的数量来改善肠道菌群紊乱从而治疗UC。高洁等人［9］发现白头翁对大肠杆菌、沙门氏菌、金黄色葡萄球菌均有一定程度的抑制作用。

1.2 黄连的化学成分及作用 黄连的主要化学成分包括生物碱类（如小檗碱）、黄酮类等，其具有抗炎作用、保护肠黏膜、抗菌作用、抗肿瘤作用、抗心律失常作用、降血糖作用等［10］。杨光勇等［11］发现黄连主要成分小檗碱可以减少炎性细胞浸润，抑制炎症反应，增加A.muciniphila 菌群丰度使肠道黏液层保持稳定，保护肠黏膜屏障而减轻UC小鼠的炎症反应。陈琴等［12］发现黄连主要化学成分小檗碱可以促进miR-34a-5p表达从而抑制IL-6/STAT3信号通路，下调IL-6、IL-1β、TNF-ɑ等促炎因子水平，从而减轻UC，防止癌变倾向。总之黄连具有显著的治疗UC的药用价值。

1.3 黄柏的化学成分及作用 黄柏的主要化学成分包括生物碱类（小檗碱等）、柠檬苦素类（如黄柏碱、黄柏内酯、黄柏酮酸）、酚酸类（如丁香苷、松柏苷）等，具有显著的抗炎、抑菌、保护肠黏膜、抗癌、护肝肾等药理作用［13］。Tan L等［14］首次从黄柏中提取出小檗碱的氢化衍生物二氢小檗碱，发现其能显著降低IL-6、IL-1β、TNF-ɑ、NO、COX-2的表达水平，促进IL-10的释放，抑制NF-кB、MAPK信号通路激活减少炎性细胞浸润，从而发挥抗炎作用。卫利峰［15］发现复方黄柏液可以升高UC患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平，抑制Resistin、CRP、TNF-ɑ、IL-8的表达，从而调节免疫反应及抑制炎症反应，修复肠黏膜，改善患者症状。还有研究者发现［16］黄柏主要提取物小檗碱可以抑制TNF-ɑ、IFN-γ、IL-1β等水平减轻炎性浸润，减轻肠上皮细胞通透性从而保护肠黏膜上皮屏障，改善IBD。

1.4 秦皮的化学成分及作用 秦皮的主要乙醇提取物是秦皮素、秦皮总香豆素、秦皮甲素、秦皮乙素等香豆素类化合物，药理学相关研究表明其具有促进免疫、抗炎、抑菌、护肝、抗肿瘤等作用［17］。陈韵之等［18］研究发现秦皮甲素可以调控COX2、iNOS、Nrf2相关蛋白表达水平，调节Nrf2-COX2信号通路，实现抗氧化和抗炎作用，改善三硝基苯磺酸/乙醇诱导的UC小鼠肠黏膜炎症损伤。研究［19］发现秦皮甲素、秦皮乙素对革兰氏阳性菌如金黄色葡萄球菌、粪肠球菌以及革兰氏阴性菌如大肠杆菌和沙门氏菌等具有抑制作用。

总之，通过发挥白头翁汤方中多种成分的作用，使其产生显著的抗炎、修复肠黏膜、抑菌、抑制肠道蠕动过快、增强免疫功能等作用。

2 白头翁汤治疗溃疡性结肠炎的作用机制

2.1 抑制促炎细胞因子分泌 溃疡性结肠炎的发病主要是肠道生理状态受到一系列损害，促炎因子分泌增加、抗炎因子分泌减少，从而诱发UC的发生。促炎因子释放的增加还会导致肠道屏障相关的紧密连接蛋白受到破坏，加重UC［20］。当微生物突破肠黏膜屏障时，Toll样受体能识别并激活机体产生免疫应答，激活T细胞、巨噬细胞等过度分泌各类型促炎因子（如TNF-ɑ、IL-1、IL-5、IL-6、IL-17、IL-23等），而促炎细胞因子的过度释放又会促使免疫细胞聚集分泌更多的促炎细胞因子，导致恶性循环［21］。其中，TNF-α作为一种强效促炎细胞因子发挥主导作用，对多种细胞类型发挥作用，例如激活中性粒细胞和巨噬细胞；还可增强血管通透性，增强内皮细胞黏附因子表达，促使白细胞向炎症部位迁移；还可刺激胃酸分泌和增强肠蠕动因此在炎症和免疫疾病的发病机制中发挥作用［22］。

正如潘思敏［23］发现白头翁汤可调控T细胞，提升抗炎因子TGF-β水平，从而抑制肠上皮损伤，改善DSS溶液诱导的小鼠UC症状。Deng LR等［24］发现白头翁汤颗粒可以抑制TNF-ɑ、IL-6、IL-7等促炎细胞因子的释放来抑制结肠炎症。Li，Z等［25］研究发现白头翁汤增加了UC小鼠结肠组织中短链脂肪酸（SCFAs）的含量，增强SCFAs受体GPR43蛋白水平表达，抑制NLRP3炎性小体活化，从而改善UC小鼠的症状。研究还发现白头翁汤可降低DSS诱导UC小鼠的IL-1β、IL-6和TNF-α等促炎因子水平，起到保护结肠作用。此外，何琼姿等［26］用DSS造模UC小鼠，研究发现白头翁汤调pTLVrg/IUxL+RrhnbL13+g==控mTORC1-STAT3-COX-2信号通路，抑制促炎因子IL-6和TNF-ɑ的表达，改善了小鼠炎症。 NiuC等［27］研究也发现，白头翁汤可以增强ZO、ZO1、claudin-1、claudin-5等表达，强化肠道紧密连接屏障，缓解UC小鼠症状。研究还发现白头翁汤可以抑制L-1β、TNF-α、IL-7等促炎因子水平和增强IL-10等抗炎因子水平，从而改善UC的炎症反应。赵欣等［28］研究也发现白头翁汤联合双歧杆菌制剂可以显著降低血清D-乳酸、二胺氧化酶、IL-8水平，升高IL-13，降低IL-1β水平，综合发挥作用，协同治疗UC。此外，Lin MK等［29］研究发现白头翁汤显著降低UC小鼠结肠组织的中性粒细胞和巨噬细胞数量及浸润，从而抑制结肠炎症反应，其作用机制可能是抑制MMP-7的表达。沈科婷等［30］用免疫复合法造模UC大鼠，发现白头翁汤可以降低大鼠血清IL-5的浓度，而提高IL-10 的浓度，重塑抗炎和促炎因子的平衡抑制UC进展，这一现象符合中医治则通过“调节阴阳”而达到“阴平阳秘”的状态，恢复健康。总之白头翁汤可以有效抑制多种炎症途径和促炎细胞因子，产生抗UC作用。

2.2 重塑肠道菌群 人体肠道是微生物菌群最丰富的器官，细菌多达1013种，主要是厌氧菌。肠内菌群分为以下几类：（1）厚壁菌门，它是一类革兰氏阳性菌，最重要的是乳杆菌属和梭状芽孢杆菌属，相关研究表明乳杆菌属具有增强免疫功能，保护肠黏膜，抑制有害菌生长等作用。梭状芽孢杆菌属具有调节能量代谢，调节免疫等作用。（2）拟杆菌门，大多属革兰氏阴性菌，定植于结肠。（3）变形菌门，研究［31］表明其丰度越高，结肠炎易感性越大。（4）放线菌门，包括双歧杆菌属等，其作用主要有保护肠道黏膜屏障，促消化、调节免疫等作用。UC患者肠道菌群普遍有不同程度的紊乱。研究［32］表明UC患者严重菌群失衡会破坏肠道屏障的完整性，有害抗原涌入受损的肠黏膜，导致肠道黏膜过度免疫反应和肠道慢性炎症持续发生，破坏肠道防御功能，长期如此便会引发肠黏膜溃疡、糜烂、肠出血、肠息肉、癌变等严重后果。

研究［25］发现白头翁汤可以增加UC小鼠肠道有益菌，例如norank_F_Muribaculaceae、Akkermansia等，降低类杆菌、乳杆菌等相对丰度，从而改善UC小鼠的肠内菌群紊乱，改善症状。Niu C等［27］研究发现，白头翁汤降低了变形菌门、梭状芽孢杆菌的相对丰度，增加了拟杆菌门的丰度，调节了菌群平衡，阻碍了有害菌侵犯肠黏膜，改善UC。陈泰宇等［33］研究发现，高剂量白头翁汤可以显著下降变形菌门、普雷沃菌属、单胞菌属等丰度，上调了放线菌门、厚壁菌门、拟杆菌门、乳酸菌属、异杆菌属等，重塑了小鼠的菌群种类和平衡，从而改善了小鼠症状，保护黏膜屏障等。鲍炳州等［34］用三硝基苯磺酸/乙醇复合法造模UC大鼠，研究发现使用白头翁汤后提升了普氏菌属、乳杆菌属益生菌丰度，升高了厚壁菌门与拟杆菌门的相对丰度，改善了UC大鼠菌群的多样性和调节了厚壁菌门/拟杆菌门比值，从而改善了UC。Liu X等［35］研究发现白头翁汤可以恢复拟杆菌门来重塑肠道菌群改善大肠杆菌感染的大鼠模型的症状。Hua，Y.等［36］研究发现白头翁汤显著增加了UC小鼠的厚壁菌门、变形杆菌门、放线菌门、TM7的相对丰度，减少了拟杆菌门的相对丰度，改善UC小鼠的症状。申文静等［37］研究发现改良白头翁汤可以显著增加UC患者的肠道乳酸杆菌、双歧杆菌、真杆菌等有益菌，而肠杆菌和肠球菌等有害菌显著降低。胡静怡等［38］也发现白头翁汤可以升高厚壁菌门、罗氏菌属的相对丰度，降低拟杆菌门的相对丰度，促进肠内菌群多样化，改善短链脂肪酸的代谢从而治疗UC。总之，白头翁汤通过增加肠道菌群种类、抑制有害菌生长、促进有益菌等平衡肠内菌群紊乱，调节肠道免疫环境，从而治疗UC。

2.3 保护肠道黏膜屏障 完整的肠黏膜屏障在人体内环境的稳态具有重要调节作用。肠道黏膜屏障分为三层：最外层由黏液层、防御蛋白、肠道共生微生物群组成；肠上皮细胞构成中层；内层是由先天性免疫细胞和获得性免疫细胞组成［39］。肠道屏障功能是指肠道黏膜屏障阻止有害抗原进入体内的能力。肠道屏障的功能减弱，通常伴随着众多肠道及全身疾患的发展，尤其是炎症性肠病等。上皮细胞间的紧密连接在肠道屏障功能中起着至关重要的作用。当紧密连接的数量或深度发生改变时，肠道屏障功能就会受到破坏，导致屏障受损引发病变，如炎症性肠病（IBD）。紧密连接关键蛋白（如Occludin和ZO-1）的调控在维持肠道屏障功能中起着重要作用，通过调节紧密连接关键蛋白的表达，抑制促炎细胞因子的释放，并调整肠道微生态，可以增强肠道屏障功能，减少渗出性腹泻和其他症状的发生。这些理论发现有望改善炎症性肠病患者的生活质量。

研究［40］发现，白头翁汤可以显著增加由于炎症细胞因子释放破坏的紧密连接相关蛋白occludin、ZO-1，而抑制介导IL-13诱导的肠道屏障功能降低的laudin-2蛋白表达。还有研究［41］发现，白头翁汤可以显著降低LC3和Beclin1 mRNA和蛋白的表达水平，抑制PI3K-AKT-mTORK1信号通路从而抑制UC小鼠的结肠组织自噬，改善UC症状，同时还发现白头翁汤可以上调occludin和ZO-1蛋白表达和下调claudin-2的表达水平。刘伟等［42］用DSS造模UC小鼠，研究发现白头翁汤通过调控Notch-1/Atoh1/Hes1信号通路减少促炎细胞因子，促进Lgr5+ISCs增殖，保护杯状细胞和隐窝结构，使MUC-2分泌增加，从而保护黏液屏障。蒋晓娟等［43］研究发现，白头翁汤正丁醇提取物可以调控BMP信号通路，增强MUC-2和MUC5AC的表达促进杯状细胞分化，降低促炎因子的水平，增强紧密连接相关蛋白ZO-1、occludin、claudin-1 的表达，修复肠黏液屏障，保护DSS诱导的UC小鼠的肠黏膜。总之，这些研究为白头翁汤的作用机制研究提供了新方向，为中医药的临床应用提供了科学理论数据。

3 小结

白头翁汤对UC的治疗具有重要作用，这些研究表明其可以通过重塑肠道免疫微环境改善UC病情，可以作为西医重要的辅助治疗手段。然而白头翁汤目前主要在中医医疗机构中使用，西医医生缺乏中医思维与理论，以及对其作用机制认识不足，因此在临床推广应用受到了限制。此外，各药材的产地不同、采集季节不同、炮制方法不同等可能会影响其药效的发挥，其次由于个体差异，导致部分患者对部分中药不耐受，目前对白头翁汤的副作用研究甚少也是导致临床医生不愿使用的原因之一。另外，由于中药汤剂的不良口感也限制了推广应用，然而改善汤剂异味口感的同时兼顾不改变药性、功效、生物利用度，也不能使药物之间产生毒性反应成为一个难题。目前对白头翁汤作用机制的研究以动物实验、短期实验为主，缺乏大规模临床研究和高质量研究为白头翁汤治疗溃疡性结肠炎提供更可靠的基础理论依据。中医药简便效廉，结合西医可更好造福患者，目前对白头翁汤的研究为后续进一步研究白头翁汤对UC作用机制提供了大量实验数据与理论基础，对中医药推广应用、实现中医药现代化以及中西医结合管理慢性难治性疾病有着重大意义。

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（收稿日期：2024-03-21）