基于“肺朝百脉”探讨肾素─血管紧张素系统在肺间质纤维化中的意义

摘要：“肺朝百脉”是指以肺气宣发肃降为动力，以肺生血为物质基础，调节周身血脉。肾素血管紧张素系对血管的作用同“肺朝百脉”有着密切联系。肾素血管紧张素系统通过ACE-Ang II-AT1R轴与ACE2-Ang-（1-7）-MasR轴在肺间质纤维化过程中起重要调节作用。基于“肺朝百脉”理论，阐述肾素血管紧张素系统在肺间质纤维化形成中的意义，为中医药改善间质性肺疾病提供新的思路和研究方法。

关键词：间质性肺疾病；肺间质纤维化；肺朝百脉；宣发肃降；肺生血；肾素血管紧张素系统；血管紧张素II

中图分类号：R256.1 文献标志码：A 文章编号：1007-2349（2024）09-0016-06

Exploration of the Significance of Renin-angiotensin System in Pulmonary Interstitial

Fibrosis Based on the “Convergence of Vessels in the Lung”

MAN Xiao-jun1， MA Jun2

（1. Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Jinan 250014， China;

2. The Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Jinan 250014， China）

【Abstract】"The Convergence of Vessels in the Lung" refers to the pulmonal-qi dispersion and descending as the driving force and the pulmonal-blood production as the material basis to regulate blood vessels throughout the body. The effect of renin-angiotensin system on the blood vessels is closely related to the "the Convergence of Vessels in the Lung". The renin-angiotensin system plays an important regulation role in the process of pulmonary interstitial fibrosis through ACE-Ang II-AT1R axis and ACE2-Ang-（1-7）-MASr axis. Based on the theory of "the Convergence of Vessels in the Lung"， the significance of the renin-angiotensin system in the formation of interstitial pulmonary fibrosis is expounded， providing a new idea and research method for improving interstitial pulmonary diseases with traditional Chinese medicine

【Key words】Interstitial Lung Disease; Pulmonary Interstitial Fibrosis; "Convergence of Vessels in the Lung"; Dispersion and Descending; Pulmonal-blood Production; Renin-angiotensin System; Angiotensin II

间质性肺疾病（interstitial lung diseases，ILDs）是一类以进行性呼吸困难、弥散功能下降，低氧血症为临床表现，以肺泡、肺实质炎症及间质纤维化为病理改变的疾病。有些可发展为“蜂窝肺”，最终因呼吸衰竭而死亡。近些年研究发现肺脏局部中存在肾素─血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS），其对肺纤维化的形成起重要调节作用［1］。而RAS系统对血管具有重要调节作用。基于“肺朝百脉”理论，肺脏通过宣发肃降调节周身血脉［2］。因此二者之间有着密切联系。故本文基于“肺朝百脉”理论探究肾素血管紧张素在肺间质纤维化中生理病理改变及治疗。

1 “肺朝百脉”的生理、病理意义

1.1 “朝”之含义 “肺朝百脉”出自《素问》：“脉气流经，经气归于肺，肺朝百脉，输精于皮毛。”“朝”即“朝见，朝拜”，百脉朝会于肺，由唐代医家王冰首次提出，周身血脉如百官朝会，汇聚肺脏，而后通过肺之呼吸，将富含于清气之血由血脉布散全身［2］。“朝”即“调”之义，从古音、语境角度，亦可认为“朝”与“调”音似，互为通假，认为“肺主治节”、“通调水道”以及肺对于血脉都可作为肺的“调节”功能理解［3］。“朝”是“潮汐”的意思。从经文用法和读法角度认为“朝”为使动用法即“肺使百脉朝”且“朝”与“潮”同音假借，即潮汐之义，肺气宣降带动肺百脉之气血像潮汐般规律布散周身［4］。综上所述，无论是肺受百脉来朝，亦或肺调节周身血脉，如潮汐般规律有序，揭示了肺脏与血脉有着紧密关系，同时对百脉在周身运行，发挥着统调治理之功效。

1.2 “肺朝百脉”以“肺之宣降”为动力 肺气宣降是“肺朝百脉”功能发挥的基础。《素问·六微旨大论》云：“非出入则无以生长壮老已，非升降则无以生长化收藏，是以升降出入，无器不有”。气机的升降出入贯穿人体生命的始终，气机流利循环往复是维持机体生理功能的动力源泉［5］，肺主一身之气生成，调节全身气机运动，而发挥此功能依靠肺气宣降之性，“宣”即宣布发散，“降”即清肃下降，吸浊纳清故司呼吸，宣降出入以调气机，故而“肺朝百脉”以此为动力。

1.3 “肺朝百脉”以“肺生血”为物质基础 《灵枢·营卫生会篇》：“中焦亦并胃中，出上焦之后，此所受气者，泌糟粕，蒸津液，化其精微，上注于肺脉，乃化而为血”。中焦将水饮、食物运化为水谷精微，上输给肺脏，依赖肺的宣发肃降，与清气结合化生血液。对于“肺生血”可从“肺气生血”、“肺津化血”、“肺阳生血”、“肺气宣降助生血”四个方面，更为详细的阐释了肺生血是通过肺气，肺津，肺阳共同作用实现的［6-7］。《血证论》在血虚证治疗中提出“先补肺胃为要”，从滋补肺阴、温补肺气治疗血虚之证，亦可佐证肺之阴阳可以生成血液［8］。在现代研究中通过双光子活体成像及荧光标记技术直观检测到血小板在小鼠肺脏中的产生过程和多种造血祖细胞储存于肺中，在骨髓造血受损时发挥作用，为肺生血的理论又一有力佐证［9］。《脉要精微论》：“夫脉者，血之府也”。“脉”是血液汇聚的场所，具有约束血液运行，让血液布达并濡养周身，脉道滑利亦离不开血之濡养。脉与气血是标本、体用的关系，脉为标为体，气血为本为用，气血为物质基础，脉为映象［10］，气血充盛，脉道方能实现阴阳相贯，如环无端。因此以“肺生血”为基础，肺气宣发肃降为动力，两者相互协调，充盈脉道，使肺发挥朝百脉之功效。故肺朝百脉的物质基础在于“肺生血”。

1.4 肺朝百脉”为“肺通调水道”之功能前提 对于“肺通调水道”的理解，多从肺脾肾整体q+V9pPs4X/fxADUHX8nOwA==对津液代谢联系以及肺宣发肃降特性进行阐释［11-12］，即脾胃运化水液后，上输于肺，肺宣发肃降，上宣肌腠、皮毛、清窍，下肃肾脏，蒸腾气化，实现对水液的代谢。肺所输布津液之来源，除脾胃运化游溢上承外，还有赖于肺朝百脉津血交换。肺朝百脉，使周身血液汇聚于肺，津化血，血化津，津血同源，实现五脏六腑津血在肺中的转化，随后同中焦运化的津液一同宣降布散全身实现肺通调水道的功能。故”肺朝百脉”是肺通调水道功能前提。

通过上文对“肺朝百脉”涵义的剖析，认为“肺朝百脉”发挥调节血脉作用，离不开肺气宣降，血脉充盈，因此肺脏气血不和必然引起“肺朝百脉”功能失常。故调和肺脏气血，对肺脏正常发挥“朝”百脉具有重要意义。

2 肾素─血管紧张素系统在肺间质纤维化过程中的意义

肾素─血管紧张素系统是机体调节体液的重要系统，在肺、心、肾等组织器官以及全身循环中发挥重要作用［13］，RAS通过血管紧张素转换酶（ACE）-血管紧张素II（AngII）-AT1R轴与ACE2-Ang（1-7）-MASR轴相互拮抗作用调节RAS稳态［14-15］。

2.1 ACE-Ang II-AT1R轴促进肺间质纤维化 血管紧张素II为该轴主要的作用因子，AngII结合AT1受体，可激活Caspase-3信号因子，从而诱导II型肺泡上皮凋亡［16］。同时AngII与AT1和AT2受体结合，通过PTK/MKP-1、ERK1/2、蛋白激酶C（PKC）等信号通路诱导血管内皮细胞凋亡［17-19］。肺泡炎是ILD发病的中心环节，血管反应以及免疫细胞的活化在肺纤维化中发挥着重要作用。AngII可以通过影响前列腺素和血管内皮细胞生长因子的生成增高血管通透性［20-21］。因此血管紧张素系统在炎症过程中，对血管通透性改变起重要作用。AngII与AT1结合，生成超氧阴离子介导血管内皮细胞P、E选择蛋白表达，有利于循环白细胞的捕获［22］。血管细胞黏附分子（VCAM）和细胞间黏附分子（ICAM）两者相互作用对随后白细胞的滚动和黏附过程起着重要影响，研究表明［23］AngII可直接促进内皮细胞对ICAM和VCAM的表达，同时AngII可诱导内皮细胞产生炎症细胞趋化因子，影响炎症细胞聚集［24］。上述提示AngII在炎症过程中对炎症细胞浸润起重要作用。IPF的发病与持续肺泡上皮损伤和修复过程中成纤维细胞持续增殖与胶原过度沉积相关［25］。转化生长因子对异常的成纤维细胞有调节作用。（TGF）-β1，即转化生长因子被认为是组织纤维化的中心介质，其可通过Smad 3-c-Jun途径诱导肺成纤维细胞中的卵泡抑素样1（Fstl 1）从而促进纤维形成，并且TGF-β1在肌成纤维细胞活化和维持，以及随后在损伤部位的细胞外基质（ECM）的产生发挥多效性作用［26-28］。而AngⅡ可促使 ECM 的生成并增强TGF-β1mRNA 在肺的成纤维细胞中的表达［29-30］。综上所述AngII与AT1受体结合，通过诱导肺泡上皮细胞和血管内皮细胞凋亡、影响炎症反应、促进细胞外基质聚集和成纤维细胞增殖，介导间质细胞转化为肌成纤维等途径影响肺纤维化。且血管紧张素II还可影响MAPK、RhoA-Rock、Smad、NF-κB等信号通路影响人胚肺成纤维细胞上TGF-β1、GTGF、ICAM-1等与纤维化相关的基因表达，参与肺成纤维细胞激活、转化和α1-I型胶原合成［31］。

2.2 ACE2-Ang-（1-7）-MasR轴抑制肺间质纤维化 Ang-（1-7）由ACE2催化水解AngII中一个羧基末端产生，也可通过内肽酶直接降解AngI产生。研究表明Ang-（1-7）抑制AngII介导的NO、ROS、PAl-1、MDA的产生，从而保护内皮细胞［32］。激活该轴可抑制TNF-α、IL-1β等起抗炎作用［33］。以及Ang-（1-7）也可以拮抗AngII对TGF-β1、ICAM-1等的调控［34］。因此激活ACE2-Ang-（1-7）-MasR轴可以拮抗AngII的作用而发挥抑制肺间质纤维化。活性氧（ROS）激活细胞自噬，被发现为肺纤维化的新机制，研究表明Ang-（1-7）可减轻体内和体外NOX4依赖性ROS引起的自噬受损来抑制肺纤维化［35］。

3 “肺朝百脉”功能与RAS的关系

首先，肺朝百脉的动力来源于肺气宣降。而肺气宣降有赖于肺肾调节下有节律的呼吸运动。肾藏象水，肾阴充足，上滋肺阴，肾阳温煦，促生肺阳。肺藏象金，肺之阴阳平衡，下调肾藏阴阳，金水相生，肺肾之阴阳和调，则呼吸深长均匀。在医学中肾素、ACE为构成RAS的重要因子，ACE可水解由肾素介导产生的AngI，通过内切其C末端产生血管紧张素II以实现RAS在机体中的功能。肾素由肾脏的近球细胞产生，为肾气所化。而ACE分布于肺循环血管内皮，由肺气所生。故RAS的产生与构成是金水相生，肺肾两脏功能协调的微观表现。

其次“心主血脉、心肺生血”是“肺朝百脉”的物质基础。脉为血之府，血液运行流利，离不开血液的充盈和脉道的流利。故肺朝百脉功能通过调控脉道及其充盈的血量，来发挥调节百脉的作用，因此与心和血脉关系密切。而RAS 以局部形式存在于心血管系统，通过自分泌或旁分泌，参与心脏的重构、心肌的增长以及调节血管的张力、重塑，及血栓的形成，对心血管系统及血压起重要的调节作用，为“肺朝百脉”理论提供现代生理学基础。

最后，“肺通调水道”功能依赖于肺朝百脉，肺朝百脉将全身血液汇集于肺，实现全身津血在肺中转化，随后通过肺气宣发肃降重新输布全身，故肺朝百脉”为“肺通调水道”之功能前提。而在RAS中的AngII可刺激肾上腺皮质分泌醛固酮，后者使肾小管对水钠重吸收，从而维持血容量，形象的反映了肺朝百脉为肺通调水道的先决条件。诸上可知RAS稳态是肺朝百脉功能正常发挥的微观表现和生理学基础。

4 基于“肺朝百脉”理论调节肾素─血管紧张素系统防治肺间质纤维化进展

在上文中已阐释肾素-血管紧张素系统在肺间质纤维化形成过程中有着重要的调节作用。而“肺朝百脉”功能调节周身血脉的作用，与RAS调节心血管系统有着密切联系［36］。同时肾素-血管紧张素醛-固酮系统对水液代谢的调节，也与肺朝百脉为肺通调水道功能之前提不谋而合。故有理由认为肾素─血管紧张素系统在肺脏所发挥的作用与“肺朝百脉”有着紧密关系。因此通过肺朝百脉而调节RAS对治疗肺间质纤维化具有重要意义。

4.1 “肺朝百脉”与肺间质纤维化 肺间质纤维化，中医归属于“肺痿”“肺痹”范畴，肺脏痿痹，如枯叶之状，探其机理为肺朝百脉功能失常，肺气虚弱，百脉失调，肺之血液无处而生，肺之津液无道输布，则津血不用，肺叶失濡痿而不用，津停气滞，痰浊壅盛，日久入络，痰瘀气滞，肺络痹阻，发为痿痹。虚实夹杂，痿中有痹，痹中有痿，迁延难愈，预后较差［37］。而基于“肺朝百脉”功能治疗肺痿关键在于补益肺脾之气、补血生津，使肺脏气血相和，日久虚实夹杂者，兼顾理气化痰、活血通络。

4.1.1 肺气虚损则无力朝百脉 《辨证录》：“肺痹之成于气虚。”强调肺痹病机在肺气虚损，肺脏为多气之府，肺脏痹，则为气痹。肺气宣发肃降为肺朝百脉的原动力，肺气虚损，气机宣降障碍，百脉输布不畅，则肺络痹阻，津液失调，日久虚实夹杂，肺络痹阻。是以补益肺气，肺气充足，百脉通调，则津血互化濡养肺脏。虽肺主气，然补气之药不能直入于肺，须肺脾双补，以生肺气。故治以补益肺脾，中药可选用补益肺脾之品如黄芪、人参、甘草、白术、党参、大枣［38-42］等。

4.1.2 “肺朝百脉”失常则津血不化 肺为娇脏，津血充沛，濡润肺脏，则肺叶柔韧，呼吸自如。《金匮要略》：“痿者萎也……为津烁而肺焦也”，同时在《诸病源候论》中强调肺痿是肺脏气血虚弱及津液枯竭导致肺不能宣通诸脏之气而发为肺痿。因此若肺朝百脉功能失调，气血不能输布周身百骸，营血留滞，肺新血不生，津不化血，血不化津，肺失濡润，肺叶枯焦而发为肺痿。故治疗应选用补血生津之品，如当归、阿胶、白芍、麦冬［43-46］。

4.1.3 “肺朝百脉”失调日久致肺络痹阻 《灵枢》：“久病者，邪气入深”，同时叶天士强调经主气，络主血，病初气结在经，久血伤入络，故久病血瘀。肺间质纤维化发病隐匿，病程日久，符合中医络病理论“久病入络”的特点，故肺络痹阻、痰瘀阻滞为肺间质纤维化重要病机［47］。肺痿起病之初，肺气虚损，百脉失调，津血不化，日久痰阻气滞，瘀血阻络，肺络痹阻。是以治疗可选用如：丹参、三七、川芎［48-50］、当归［43］、龙血竭、水蛭、旋覆花［51-53］等理气化痰、活血化瘀之品。

4.2 中医药基于RAS治疗肺间质纤维化的研究 在现代中医药对肺间质纤维化的研究中，如黄芪、丹参、三七等补气、活血药具有调节RAS而抗纤维化作用。林其明等用黄芪甲苷对肺纤维化大鼠模型进行干预，通过Elisa法检测肺组织中AngII、Ang-（1-7）、ACE2发现AngII降低，Ang-（1-7）与ACE2升高，认为黄芪甲苷通过抑制AngII、增强ACE2-Ang-（1-7）-MasR轴来抑制肺纤维化［54］。丹参酮II作为丹参主要活性成分之一，吴华杰等研究发现丹参酮II可阻止博来霉素诱导的SD大鼠慢性肺纤维化，而主要通过上调大鼠模型肺组织ACE2的表达和增加Ang-（1-7）的蛋白水平［55］。韩立等［49］研究发现从三七中提取的三七皂苷，可调节肾素血管紧张素系统缓解BLM诱导的大鼠PF。李瑞杰等发现清肺化纤汤（黄芪、当归、麻黄、杏仁等）通过影响ACE-AngII-AT1R与ACE2-Ang-（1-7）-Mas轴，从而抑制氧化应激来改善博来霉素诱导小大鼠的肺纤维化［56］。

5 小结

肾素-血管紧张素系统在调节肺间质纤维化形成中起重要作用。现代研究表明具有补气、活血单味药及复方制剂可以通过调节ACE-AngII-AT1R轴与ACE2-Ang-（1-7）-MasR轴，而对抗肺间质纤维化，虽然中医药在调节肾素-血管紧张素系统来对抗肺纤维化的理论研究上取得一些成果，但对其作用机制研究尚未深入，因此今后可围绕下列几项开展工作：（1）“肾素血管紧张素系统”与“肺朝百脉”生理功能联系及作用机制。（2）检测其他具有抗肺间质纤维化的作用的中药或中药复方对肺脏中AngII、Ang-（1-7）、ACE2的影响。

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（收稿日期：2024-03-14）