摘 要:【目的】通过分析药物递送脂质体专利申请现状,把握此类药物可能的发展方向,为国内相关企业提供系统完整的专利研究和分析,并根据国内专利现状制定相应的应对策略和长远发展规划。【方法】从脂质体相关专利的分析出发,对脂质体专利申请量趋势、专利技术区域分布、专利申请人等进行分析,为国内相关企业提供技术发展和知识产权战略方面的建议。【结果】预期未来的发展趋势包括扩大脂质体递送药物技术的应用范围、深入了解脂质体的纳米结构和药物传递机制、不断完善脂质体制剂的生产工艺和质量控制技术等。【结论】脂质体药物递送技术具有广阔的市场前景,应用范围将不断扩大。企业可以加强技术合作和创新研发,掌握核心技术,提高企业的市场竞争力,从而获得更大的市场份额和利润。
关键词:药物递送脂质体;专利;分析
中图分类号:G306 文献标志码:A 文章编号:1003-5168(2024)17-0130-04
DOI:10.19968/j.cnki.hnkj.1003-5168.2024.17.027
Proprietary Technology Analysis Based on Drug Delivery Liposomes
SONG Shiyu WU Yongying
(Patent Examination Cooperation Guangdong Center of the Patent Office, CNIPA, Guangzhou 510555, China)
Abstract: [Purposes] By analyzing the current status of patent applications for liposomes in drug delivery, this paper can grasp the possible development direction of such drugs, provide systematic and complete patent research and analysis for domestic related enterprises, and formulate corresponding coping strategies and long-term development plans according to the current situation of domestic patents. [Methods] Based on the analysis of liposome-related pf3f29245fd3d1f5ac46b967d4a2ceeacatents, the trend of liposome patent applications, the regional distribution of patented technologies, and patent applicants were analyzed, so as to provide suggestions on technology development and intellectual property strategy for domestic enterprises. [Findings] It is predicted that future trends may include expanding the use of liposome delivery drug technologies; in-depth understanding of the nanostructure and drug delivery mechanism of liposomes to improve drug delivery efficiency and therapeutic effect; continuous improving the production process and quality control technology of liposomal preparations, and seeking new and efficient preparation methods. [Conclusions] Liposomal drug delivery technology has a broad market prospect and its application scope will continue to expand. Enterprises can strengthen technical cooperation and innovative research and development, master core technologies, and improve the market competitiveness of enterprises, so as to obtain greater market share and profits.
Keywords: drug deliveryliposomes; patents; analysis
0 引言
新型冠状病毒基因组序列公布后,mRNA疫苗脱颖而出,使得mRNA疫苗和mRNA药物研发引起全球范围内的关注。mRNA分子量大、携带负电荷而且容易被酶降解,因此需要递送载体的保护,并依靠递送载体进入细胞中进行翻译表达。mRNA技术成功的背后离不开安全、高效的递送载体,脂质纳米颗粒(lipid nanoparticle,LNP)是目前最热门且临床应用最多的mRNA疫苗递送系统。经典的脂质纳米颗粒主要由4种类型的脂质分子构成,包括可离子化阳离子脂质、辅助性磷脂、胆固醇和聚乙二醇偶联脂质[1]。由于阳离子脂质在体内环境下也带正电荷,有一定毒性并且半衰期短,可能与体内其他非特异性负电荷的分子结合,降低递送效率,所以需要对其进行结构修饰或改造以提高稳定性,降低毒性的同时延长循环时间[2]。2022年,QIU等[3]利用迈克尔加成反应设计合成具有酰胺键结构的可离子化阳离子脂质分子,如306-N16B等, 将它们与磷脂、胆固醇和PEG脂质组合制备成N—系列LNP,实现了高效的mRNA肺部靶向递送。Ramishetti等[4]构建了基于可电离脂质DLin-MC3-DMA的脂质库,包含肼、羟胺和乙醇胺等连接键。LNP中可离子化阳离子脂质分子最为重要,与mRNA的递送效率、包裹效率等密切相关,也是专利申请中非常重要的环节之一,因此对它的结构研究也颇为丰富。
为减少脂质蓄积带来的潜在不良反应,可电离LNP应当具有良好的生物降解性,可在生物体内降解为无毒的代谢物[5]。许多科研院所、企业均致力于可离子化脂质结构的优化。本文通过系统完整地分析药物递送脂质体的专利申请现状,把握此类药物未来的发展方向,从而为国内相关企业提供技术发展和知识产权战略方面的建议。
1 研究方法
本研究采用脂质的相关关键词结合结构及用途分类号对全球相关专利申请进行检索。
采用“(((Lipid OR liposome OR conjugate OR 脂质 OR LNP OR 缀合物)/AB) AND (/ic/cpc C07C OR C07D OR C07K OR C12N )) AND (靶向 OR 递送 OR target OR Delivery)”检索,命中15 072个结果,进一步采用“(Lipid OR liposome OR conjugate OR 脂质 OR LNP OR 缀合物)/frec>10”进行二次检索,结果数并未发生变化。经过同族专利申请去重、去噪等数据处理,保证了检索结果的准确性。
下文将从数据分析、技术分支发展演进脉络、重要申请人技术布局及全文总结等方面进行分析。
2 关于药物递送脂质体的专利态势分析
2.1 专利申请量趋势分析
截至2023年12月5日,涉及药物递送脂质体的专利申请共15 072件,以申请日计算,相关专利申请年度分布如图1所示。
从图1可以看出,2003—2015年期间,申请量增长缓慢。而在2020—2022年期间,专利申请量飞速增长,直至2022年达到高峰。这是由于新型冠状病毒mRNA疫苗的成功研发将全球LNP递送技术推向了新高度,并促进了中国mRNA医药产业的快速崛起。
2.2 专利技术区域分布分析
为了研究药物递送脂质体全球发明专利申请的区域分布情况,对检索到的专利申请按照优先权国家/地区进行统计,以分析各个国家/地区药物递送脂质体的技术实力和研发活跃程度。
图2显示了各个国家的专利申请数量。可以看出,药物递送脂质体专利申请以美国、中国和日本居多,美国以7 928件的申请量位居世界首位,中国以2 957件的申请量位居世界第二。这足以显示出中国的研发实力,也充分表明中国在药物递送脂质体的全球市场中占据重要份额。
2.3 专利申请人分析
对申请人及其类型进行统计,按照申请数量降序排列,得到全球前10位申请人及其专利申请数量,如图3所示。
从图3可以看出,排名前七的申请人分别为加利福尼亚大学董事会、伊缪诺金公司、霍夫曼-拉罗奇有限公司、得克萨斯大学体系董事会、米迪缪尼有限公司、摩登纳特斯有限公司和Arbutus公司。其中,Arbutus公司是国际LNP领域的龙头公司,广泛且深入地覆盖了阳离子脂质及PEG脂质方面的大量专利。
3 重要申请人分析
LNP是目前主流的载体递送方式。三大mRNA疫苗巨头企业Moderna、CureVac和BioNTech的新冠疫苗均采用了LNP递送技术。阳离子脂质的细胞毒性取决于其亲水性头基的结构,LNP技术的关键点之一在于解决可电离阳离子脂质的细胞毒性,这也是专利保护的重点。
3.1 Arbutus公司
Arbutus公司囊括了阳离子脂质及PEG脂质方面的大量专利,包括众多化合物结构专利、LNP组合物及其配比专利和应用专利。Arbutus持有的US8058069美国专利和CN102119217B中国专利对LNP组合物的组分及其配比进行了非常全面的保护,几乎覆盖了所有阳离子脂质、mRNA和mRNA-LNP组合物。
3.2 Alnylam公司
Alnylam公司是一家美国的生物制药公司,是全球小核酸药物领军企业。Alnylam公司最早将LNP技术用于递送siRNA并使得药物成功上市。该公司于2011年授权的脂质专利US8642076B2,保护的NgZRlipRxsUtBKVEYzo9EuHGFual6sIDCvCjk1RSFsU=阳离子脂质为PEG修饰的脂质,并将其用于核酸的疗法中,该专利相继在欧洲、日本、韩国等国家获得授权。随后于2015年授权的专利US9012498B2、US9682922B2、US10266484B2进一步保护用于递送活性剂的可生物降解脂质。
3.3 Moderna公司
Moderna公司成立于2010年,是一家总部位于美国马萨诸塞州剑桥市的跨国制药、生物技术公司。默默无闻10年之久的Moderna公司,能在短短几年内迅速崛起,这跟Moderna目前使用的LNP脂质纳米颗粒递送技术有很大的关系。为避开LNP专利,莫德纳研发了名为Lipid SM-102的自有专利阳离子脂质,其研发的新冠疫苗mRNA-1273正是采用的这种可电离阳离子脂质Lipid SM-102。
3.4 Acuitas公司
Acuitas公司是脂质先驱企业,是一家专注于开发脂质纳米颗粒(LNP)输送系统并用以实现基于mRNA治疗的公司。Acuitas经过临床验证的LNP技术已经用于辉瑞的新冠疫苗BNT162b2的制备,该疫苗中使用的阳离子脂质即为Acuitas的ALC-0315。
3.5 国内申请人
国内已有多家企业积极投入与LNP相关的新技术研究和专利保护建设。康希诺生物与键凯科技共同申请了2种脂质化合物,主要用于核酸递送的新型可电离脂质以及其在生物活性物质递送中的应用。珠海丽凡达生物技术有限公司已获得一项关键专利授权,授权专利号CN110974954B,其保护了一种用于增强核酸疫苗免疫效果的脂质纳米颗粒及其制备方法。这种LNP及其制备方法具有核酸的包封率高、粒径分布窄的优点。浙江海昶生物医药技术有限公司具有自主知识产权的QTsomeTM即为新型脂质纳米颗粒的一种,该技术以最大化药物负载并促进药物在细胞内递送,可以稳定包衣,保证递送中核酸的活性,具有很高的安全性。值得关注的是,QTsomeTM技术在组分上没有重复专利US8058069B2(Arbutus公司)中设计的比例,从而避免了后期成药后的知识产权纠纷。
4 结语
基于药物递送的脂质体在近年来得到了广泛研究与应用,开发出的脂质体制剂具有良好的生物相容性、高效的药物传递能力和显著的疗效。基于药物递送的脂质体需不断寻求更好地控制药物的释放速率、长期存储稳定性和药物传递效率,预期未来的发展趋势可能包括扩大脂质体递送药物技术的应用范围;深入了解脂质体的纳米结构和药物传递机制,提高药物传递效率和治疗效果;不断完善脂质体制剂的生产工艺和质量控制技术,寻求新的高效制备方法等方面。
综上所述,脂质体药物递送技术具有广阔的市场前景,应用范围也将不断扩大。企业应加强技术合作和创新研发,掌握核心技术,提高市场竞争力,从而获得更大的市场份额和利润。
参考文献:
[1]宗岩,魏妥,程强.组织特异性mRNA-LNP递送技术的研发策略[J/OL].科学通报,1-10[2023-09-26].http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.1784.N.20230815.1508.010.html.
[2]李琛,司笑,李金波,等.小干扰RNA药物的化学修饰及递送系统[J].化学学报,2023, 81(9):1240-1254.
[3]QIU M, TANG Y, ChEN J,et al.Lung-selective mRNA delivery of synthetic lipid nanoparticles for the treatment of pulmonary lymphangioleiomyomatosis[J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2022, 119(8).
[4]RAMISHETTI S, HAZAN-HALEVY I, PALAKURI R, et al. A combinatorial library of lipid nanoparticles for RNA delivery to leukocytes [J]. Adv Mater, 2020, 32: e1906128.
[5]赵雅楠,何伟,邵泉林,等.可电离脂质纳米粒用于siRNA递送的研究进展[J].药学学报,2023,58(8): 2292-2299.
收稿日期:2023-12-25
作者简介:宋时雨(1987—),女,硕士,助理研究员,研究方向:药物化学;吴永英(1988—),女,硕士,助理研究员,研究方向:药物化学(等同于第一作者)。