恶性血液病合并毛霉菌病3例报告

孙云凤 陶叠宏 蒋玉霞 吴海英 蒋慧芳

[摘要] 恶性血液病是一类由白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等多种疾病组成的血液恶性肿瘤。由于患者的免疫状态低下，容易合并各种机会性感染。其中毛霉菌病常见于合并免疫抑制的血液病患者，由于它缺乏特异性临床表现，常常出现误诊和漏诊，致死率极高。现本文报道了3例恶性血液病合并毛霉菌病的临床特征以及诊治过程，以提高临床医生对毛霉菌病的认识，减少漏诊和误诊。

[关键词] 急性白血病；淋巴瘤；侵袭性真菌病；毛霉菌病

[中图分类号] R733；R519.8    [文献标识码] A    [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.17.032

毛霉菌病是由毛霉目真菌引起的感染性疾病，常见于接受血液病治疗或造血干细胞移植后的免疫抑制人群，病死率高[1]。糖皮质激素、免疫抑制剂、广谱抗生素的广泛应用，是导致恶性血液病患者毛霉菌感染的重要原因。毛霉菌病诊断的金标准是组织病理明确，和/或标本培养到毛霉菌。然而很多患者的病灶活检不容易获得，以及培养的阳性率低、周期长，给诊断带来了困难。临床中，利用影像学结合宏基因组二代测序的方法，为部分难以诊断的毛霉菌感染提供了治疗依据。本文报告的3例毛霉菌病患者中，1例是通过组织病理学诊断，1例是组织病理学和宏基因组二代测序均明确诊断，另外1例通过影像学结合宏基因组二代测序诊断，并及时的给予了抗毛霉菌治疗，取得了较好的疗效。

1  病例资料

病例1，女性患者，73岁，因“确诊急性髓系白血病1年余”于2023年2月11日收住浙江省立同德医院血液科。患者1年余前因为反复乏力，至当地医院就诊，诊断为急性粒细胞白血病部分分化型。分别于2021年11月12日、2021年12月23日、2022年2月9日、2022年3月24日、2022年5月10日行阿扎胞苷+维奈克拉治疗，期间复查骨髓均完全缓解。后患者自行停止治疗。2022年9月12日复查骨髓提示原始粒细胞占18%，考虑白血病复发，遂分别于2022年10月6日、2022年11月19日、2023年2月18日再次予阿扎胞苷+维奈克拉方案治疗。期间复查骨髓部分缓解。2023年4月10日复查骨髓提示原始细胞占78.5%，提示白血病进展。2023年4月11日患者右脸颊部肿胀，2023年4月15日脸颊部B超：右面部低回声区，炎性病变考虑。故先后予哌拉西林他唑巴坦、美罗培南、利奈唑胺、伏立康唑等抗感染治疗，效果不佳。2023年4月19日腮腺MRI：右侧腮腺、颌下腺及周围软组织肿胀，炎性病变首先考虑。遂于2023年4月20日行面部肿块穿刺。最后穿刺病理回报，经过讨论以及院外会诊，面部肿块穿刺标本免疫组化：CD20、CD30、CD117、MPO、TdT、PCK、CD3、CK均（–），CD163、CD68组织细胞（+），SMA平滑肌（+）、Ki-67（+， 20%）。特殊染色：PAS（+）、PASM（+）、黏液卡红（–）、抗酸（–）。病理诊断：右面部肿块穿刺组织纤维及平滑肌组织内见粗大霉菌菌丝，形态学上考虑为毛霉菌。故先后给予两性霉素B、泊沙康唑针剂抗真菌治疗。其后患者脸颊部肿块逐渐增大，上下嘴唇肿胀变硬，上下嘴唇中间出现组织坏死，黑痂，病变逐渐蔓延至鼻腔以及整个脸部，病变处出现坏死，并呈黑色坏死样组织，同时患者外周血原始细胞不断增加，患者及家属最终放弃进一步治疗，于2023年5月16日自动出院回家。

病例2，男，56岁，因“确诊急性髓系白血病半年余”于2023年1月30日收住浙江省立同德医院血液科。患者2022年7月因乏力纳差至当地医院就诊，诊断为急性粒单核细胞白血病。2022年7月23日开始VHAA（高三尖杉酯碱针+阿糖胞苷针+阿柔比星+维奈克拉）方案化疗。2022年7月24日起患者出现高热、咯血，伴有胸闷气急，肺部CT提示左肺上叶尖后段肿块，先后予卡泊芬净、伏立康唑抗感染后症状好转。2022年8月8日患者再次出现反复高热、咯血，进一步行外周血宏基因组二代测序提示：雅致小克银汉霉34个序列数。结合患者左肺上叶尖后段肿块，中间伴有坏死，影像学符合真菌表现（图1）。故考虑肺毛霉菌感染合并毛霉菌败血症。予调整抗感染方案为：两性霉素B 40mg每天1次+泊沙康唑片300mg每天1次联合抗真菌治疗。患者体温有所好转，期间复查肺部CT提示左肺上叶尖后段肿块有所缩小。在抗感染的基础上，分别于2022年9月16日、2022年10月27日行VA（维奈克拉+阿糖胞苷）方案化疗。期间复查骨髓提示完全缓解，骨髓白血病细胞残留阴性。患者白血病得到理想控制，经过抗真菌治疗4个月后，患者左肺上叶尖后段肿块较前明显缩小，于2022年12月29日在全身麻醉下行左肺上叶切除术，切除标本特殊检查：3#：真菌免疫荧光（+）；4#：抗酸（–），六胺银（–），黏卡（–），PAS（–），TB荧光（–），真菌免疫荧光（–）；5#～6#：真菌免疫荧光（–）。病理诊断：（左肺上叶切除标本）慢性肺炎伴肺泡上皮增生，局灶见真菌菌团，支气管切缘无著变，自检支气管旁淋巴结4枚呈反应性增生。术后继续口服泊沙康唑片 300mg每天1次巩固抗真菌治疗，病情控制理想。

病例3，女，29岁，因“确诊弥漫大B细胞性淋巴瘤2年余”于2023年7月11日收住浙江省立同德医院血液科。患者2020年10月因腹痛就诊于当地医院，当时腹部增强CT：中下腹小肠肠壁增厚，走形紊乱伴盆腔多发肿大淋巴结，淋巴瘤？进一步行腹部肿块穿刺，病理提示：弥漫大B细胞淋巴瘤，非特指型，非生发中心型。进一步行全身PET-CT以及骨髓检查。诊断为弥漫大B细胞性淋巴瘤（non-GCB型，ⅢA期，IPI评分3）。确诊后先后经过R-CHOP、R-DHAP、R-CHOPE、R-ICE、R-GDP方案化疗，其后经过CAR-T治疗后进展。患者组织病理CD30+，遂给予维布妥昔单抗联合依托泊苷化疗，治疗后患者淋巴瘤有所好转。2022年1月患者出现右侧腰痛，并有反复发热，腹部增强CT提示右肾上极低密度影。2022年1月27日行右肾上极占位穿刺活检，穿刺标本免疫组化：CD20（–）、CD19（–）、PAX-5（–）、MUM1（–）、Ki-67（个别+）、PAX-8（–）、CK（pan）（+）。病理诊断：右肾占位穿刺活检大片凝固型坏死组织。当时患者反复发热，进一步行外周血宏基因组二代测序提示：米黑根毛霉168个序列数。结合外周血病原学依据，以及影像学表现，考虑肾脏毛霉菌感染，遂予两性霉素B+泊沙康唑针剂抗真菌治疗。最后右肾占位穿刺标本经过特殊染色，病理补充报告提示：六胺银（+）、PAS（+），真菌（PISH）（+）。右肾占位穿刺活检坏死组织中查见真菌菌丝，毛霉菌首先考虑。经过抗真菌治疗后，患者发热、腰痛有所缓解，随后再进行了3次维布妥昔单抗+依托泊苷化疗，患者淋巴瘤稳定。患者两性霉素B联合泊沙康唑片剂治疗半年余，两性霉素B总使用时间约20个月。期间复查腹部CT提示右肾上极病灶逐渐缩小（图2）。患者感染病灶吸收缓慢，建议手术治疗，由于肾脏病灶血管包绕，手术出血风险大，患者及其家属难以接受手术风险，拒绝手术治疗。该患者目前在继续两性霉素B抗真菌治疗的基础上，同时进行淋巴瘤的治疗。

2  讨论

毛霉菌广泛分布于空气、发霉食物和土壤中，其孢子可通过吸入、食入或外伤等途径感染人体[2]。近年来，血液病诊治人群增加及三唑类抗真菌药物预防应用，使毛霉菌病发病率呈逐年升高趋势。毛霉菌病的一个典型特征是血管浸润，导致出血、血栓形成和组织坏死，并促进其传播[3-5]。

毛霉菌病根据感染部位不同分为肺毛霉病、鼻 眶 脑毛霉病、皮肤毛霉病、肾毛霉病、胃肠毛霉病以及播散性毛霉病等临床类型[6-8]。毛霉菌病的临床表现以及影像学改变均无特异性，并且缺乏特异的抗原检测方法。活组织检查病理明确是诊断毛霉菌的金标准，但由于毛霉菌病灶组织容易坏死，再加上穿刺活检所获得的组织标本有限，极可能取到的是病灶的坏死组织，导致确诊率降低，临床应用有一定的局限性。使用宏基因组二代测序的方法来诊断毛霉菌病的报道越来越多[9-11]。

本文报道的3例患者中，病例1患者白血病未缓解，反复高热、颜面部出现肿块，最终病理活检确诊为毛霉菌感染。病例2患者白血病诱导治疗中，出现发热、咯血，肺部CT提示左肺肿物伴有坏死，因血小板低下，未行穿刺活检，但外周血宏基因组二代测序检测到毛霉菌序列。病例3患者在淋巴瘤治疗过程中，出现反复发热，腰痛，腹部CT提示右肾上极占位，当时行肾脏占位穿刺，病理提示大片凝固型坏死组织。由于当时考虑是否为肿瘤性占位，未行穿刺标本宏基因测序。由于患者反复发热，进一步外周血宏基因组二代测序检测到毛霉菌序列，结合影像学改变，考虑肾脏病灶为毛霉菌感染可能性大，给予了抗毛霉菌治疗，最后病理补充报告以及影像学改善均证实了笔者的判断。病例2患者虽未通过病理活检取得毛霉菌感染的依据，但是通过宏基因组测序的方法测得毛霉菌序列，并及时的给予了抗毛霉菌的治疗，并且在抗真菌治疗后，患者的临床症状好转，影像学改善，进一步证实了毛霉菌感染的诊断。

毛霉菌感染一旦确诊后，应及时的给予抗真菌治疗，同时去除危险因素、积极的控制基础疾病。毛霉菌病治疗的首选药物是两性霉素B脂质体，泊沙康唑、艾沙康唑同样在临床中有广泛使用。由于抗真菌药物难以穿透坏死组织，单纯的抗真菌治疗无法使病灶完全吸收，并且目前抗真菌的疗程尚不明确[2，12-14]。而多项研究表明，抗真菌治疗联合手术治疗，可显著改善患者的生存率[15-17]。

综上所述，血液病患者合并毛霉菌感染后，感染进展快，病死率高。组织病理学依据仍旧是诊断毛霉菌感染最重要的依据。宏基因组二代测序的方法为部分难以确诊的患者提供了治疗的依据。尽早启动抗毛霉菌药物并联合外科手术是治疗成功的关键，同时也是保障基础疾病治疗的基础。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2023–12–10）

（修回日期：2024–04–24）