糖尿病与泌尿系结石关系的临床真实世界研究

李堂 潘正故 刘敏 万光阳 凌龙 陆长泽 陈世伟 韦志伟 李成山

【摘要】目的分析真实世界中糖尿病与泌尿系结石的关系，为泌尿系结石的预防及治疗提供依据。

方法收集2015年1月1日至2019年12月31日诊断有糖尿病、泌尿系结石及同期在体检中心常规体检人员的临床资料，分别设为糖尿病组、结石组、对照组（非糖尿病健康对照组和非结石健康对照组），记录各组的性别、年龄、是否有糖尿病、是否有血脂异常、是否有肾功能异常、是否有泌尿系结石等指标，倾向性评分匹配法匹配基线水平后，比较糖尿病组与非糖尿病健康对照组的结石发生率，结石组与非结石健康对照组的糖尿病发生率，探究临床真实世界中糖尿病与泌尿系结石的关系。

结果经过校正组间性别、年龄、血脂水平、肾功能水平的差异后，糖尿病组患者的泌尿系结石发生率高于非糖尿病健康对照组（11.63%VS5.42%），差异有统计学意义（χ2=163.561，P<0.001）；结石组患者的糖尿病发生率高于非结石健康对照组（15.70%VS11.71%），差异有统计学意义（χ2=40.171，P<0.001）。

结论临床真实世界中糖尿病与泌尿系结石发病存在密切的关系，对糖尿病患者的早期有效干预可能有利于泌尿系结石的预防。

【关键词】糖尿病；泌尿系结石；倾向性评分匹配；真实世界研究

中图分类号：R691.4文献标志码：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.05.006

Astudyonrelationshipbetweendiabetesmellitusandurinarystonesinclinicalrealworld

LITang，PANZhenggu，LIUMin，WANGuangyang，LINGLong，LUChangze，CHENShiwei，WEIZhiwei，LIChengshan

（DepartmentofUrology，SouthwestHospitalAffiliatedtoYoujiangMedicalUniversityforNationalities—BaisePeople'sHospital，Baise533000，Guangxi，China）

【Abstract】ObjectiveToanalyzerelationshipbetweendiabetesmellitusandurinarystonesinclinicalrealworld，soastoprovideevidenceforthepreventionandtreatmentofurinarystones.

MethodsClinicaldataofpatientsdiagnosedwithdiabetesorurinarystonesandpeoplewhounderwentregularcheck-upsatmedicalexaminationcenterbetweenJanuary1，2015andDecember31，2019werecollectedanddividedintodiabetesgroup，stonegroup，andcontrolgroups（non-diabetichealthycontrolgroup，andnon-stonehealthycontrolgroup）.Indexesincludinggender，age，presenceofdiabetes，bloodlipidabnormalities，renaldysfunction，andurinarystonesofeachgroupwererecorded.Aftermatchingbaselinelevelsbypropensityscorematching，theincidenceofstonesbetweenthediabetesgroupandthenon-diabetichealthycontrolgroup，andtheincidenceofdiabetesmellitusbetweenthestonegroupandthenon-stonehealthycontrolgroupwerecomparedtoexploretherelationshipbetweendiabetesandurinarystonesinclinicalrealworld.

ResultsAfteradjustingfordifferencesingender，age，bloodlipidlevels，andrenalfunctionlevelsbetweengroups，theincidenceofurinarystoneswassignificantlyhigherinthediabetesgroupthaninthenon-diabetichealthycontrolgroup（11.63%vs5.42%），anddifferencewasstatisticallysignificant（χ2=163.561，P<0.001），whiletheincidenceofdiabeteswassignificantlyhigherinthestonegroupthaninthenon-stonehealthycontrolgroup（15.70%vs11.71%），anddifferencewasstatisticallysignificant（χ2=40.171，P<0.001）.

ConclusionThereisacloserelationshipbetweendiabetesmellitusandurinarystonesintheclinicalrealworld，andearlyeffectiveinterventionfordiabeticpatientsmaybebeneficialforthepreventionofurinarystones.

【Keywords】diabetesmellitus;urinarystones;propensityscorematching;real-worldstudy

泌尿系结石是一种严重影响人类健康的常见病和多发病，其形成机制极其复杂，迄今仍未完全明了。临床上以草酸钙为主要成分的泌尿系结石患者治愈后的复发率高达60%～80%［1］。研究肾结石的发病机制、探索肾结石的防治策略一直以来都是泌尿外科研究工作的重要内容之一。有研究表明，空腹血糖异常、糖耐量异常或糖尿病患者、血脂异常、肾功能异常都可能影响泌尿系结石的发病，而血糖的异常升高可能存在更高的泌尿系结石疾病风险［2］。本文探究临床真实世界中糖尿病与泌尿系结石间的关系，现报道如下。

1资料与方法

1.1资料收集

收集2015年1月1日至2019年12月31日在百色市人民医院就诊并被诊断为糖尿病或泌尿系结石的患者，同时获取同期在该院体检中心进行常规体检的对照组人员的相关资料。将其分为糖尿病组（n=13046）、非糖尿病健康对照组（n=20109）；结石组（n=9708）和非结石健康对照组（n=20909），记录各组患者的性别、年龄、糖尿病情况、血脂异常情况、肾功能异常情况、泌尿系结石情况等指标。

1.2纳入与排除标准

纳入标准：①糖尿病患者。空腹血糖≥6.1mmol/L或糖负荷后2h血糖≥7.8mmol/L，或有糖尿病史。②泌尿系结石患者。经过病史、体征和影像学检查（包括腹部X线平片、泌尿系彩色多普勒超声、泌尿系CT等），以及术后取出结石确诊。③血脂异常患者。符合《中国血脂管理指南（2023年）》中低危人群主要血脂指标的参考标准，包括低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）＞4.11mmol/L，甘油三酯（TG）＞4.11mmol/L。④肾功能异常患者：血肌酐值＞133μmmol/L。排除标准：①年龄在18岁以下的患者。②妊娠孕妇。③合并先天性泌尿系统梗阻、畸形等疾病的患者。④非首次诊断为泌尿系结石或糖尿病的患者。

1.3统计学方法

数据分析采用SPSS27.0统计软件进行。计量资料符合正态分布使用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验。计数资料使用［n（%）］表示，组间比较采用χ2检验。组间基线水平校正采用1∶1的倾向性评分匹配法（PropensityScoreMatching，PSM），卡钳值=0.001。检验水准：α=0.05，双侧检验。

2结果

2.1糖尿病组与非糖尿病健康对照组的基线情况

糖尿病组患者13046例，平均年龄（57.24±14.46）岁，其中男性7339例，平均年龄（58.46±12.47）岁，女性5707例，平均年龄（55.67±16.55）岁。肾功能异常2895例，男性1940例，女性955例；血脂异常4493例，男性2725例，女性1768例。泌尿系结石1922例，其中男性1262例，女性660例。非糖尿病健康对照组纳入健康体检人员20109例，平均年龄（40.04±11.56）岁，其中男性13146例，平均年龄（40.55±11.50）岁，女性6963例，平均年龄（39.07±11.60）岁；肾功能异常186例，男性123例，女性63例，血脂异常7311例，男性6142例，女性1169例。泌尿系结石1001例，其中男性783例，女性218例。两组间的年龄、性别、血脂水平、肾功能水平比较差异均有统计学意义（P＜0.001）。

2.2结石组与非结石健康对照组的基线情况

结石组患者共9708例，平均年龄（55.66±14.07）岁，其中男性6259例，平均年龄（55.93±13.56）岁，女性3449例，平均年龄（55.16±14.95）岁。肾功能异常2228例，男性1636例，女性592例；血脂异常1558例，男性1050例，女性508例。非结石健康对照组纳入健康体检人员20909例，平均年龄（40.83±11.98）岁，其中男性13843例，平均年龄（41.46±11.90）岁，女性7066例，平均年龄（39.62±12.03）岁。纳入人员中，肾功能异常210例，其中男性142例，女性68例；血脂异常8062例，其中男性6772例，女性1290例。两组间的性别、年龄、血脂水平、肾功能水平比较差异均有统计学意义（P＜0.01）。

2.3匹配后糖尿病组与非糖尿病健康对照组病例基线情况

通过1∶1倾向性评分匹配法校正组间性别、年龄、肾功能、血脂的差异后，最终糖尿病组与非糖尿病健康对照组各纳入6623例，糖尿病组男性3659例、女性2964例，平均年龄（48.60±12.60）岁；非糖尿病健康对照组男性3699例、女性2924例，平均年龄（48.65±12.66）岁，基线情况组间差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.4匹配后糖尿病组与非糖尿病健康对照组的结石发生率比较

经过匹配后，糖尿病组中，非结石患者有5853例（88.37%），患有泌尿系结石770例（11.63%）；非糖尿病健康对照组中，非结石患者有6264例（94.58%），患有泌尿系结石359例（5.42%），糖尿病组中泌尿系结石的发生率高于非糖尿病健康对照组，差异有统计学意义（P＜0.001）。见表2。

2.5匹配后结石组与非结石健康对照组的糖尿病构成比的比较

经过1∶1倾向性评分匹配法校正组间性别、年龄、肾功能、血脂的差异后，最终结石组纳入5962例，男性3747例，女性2215例，平均年龄（50.09±12.42）岁；非结石健康对照组纳入5962例，男性3803例，女性2159例，平均年龄（50.95±12.41）岁，基线情况组间差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2.6匹配后结石组与非结石健康对照组的糖尿病发生率的比较

经过匹配后，结石组中，非糖尿病患者5026例（84.30%），罹患糖尿病936例（15.70%）；非结石健康对照组中，非糖尿病患者5264例（88.29%），罹患糖尿病698例（11.71%），结石组中糖尿病患者比例高于非结石健康对照组，组间差异有统计学意义（P＜0.001）。见表4。

3讨论

对于泌尿系结石的成因，业界经过多年的研究提出了诸多假设，如肾钙化斑、晶体过饱和、异质成核等学说。这些学说使我们对参与结石形成的各种因素和过程有了更进一步的了解。然而，近年来越来越多的研究证据显示，泌尿系结石很可能不是一种单纯的单器官或单系统的疾病，而是一种多系统性、全身性的疾病［3-7］。糖尿病与泌尿系结石的关系也因此日益受到关注。

尽管人们知道糖尿病和肾结石之间可能存在联系，但直到最近的10多年才进行了详细的流行病学研究。最早的研究之一见于MEYDAN等进行的研究［8］，他们观察了286名糖尿病患者和111名年龄匹配的对照组，发现糖尿病患者中肾结石的发病率高于对照组。此后的多项研究［9-10］也得出了类似的结果。WEINBERG等［11］对12153名肾结石患者的空腹血糖值、糖尿病史、胰岛素抵抗、糖化血红蛋白值等多项指标进行研究后发现，糖尿病及胰岛素抵抗的严重程度与肾结石疾病之间存在显著正相关。GERAGHTY等［12］进行的荟萃分析包含了2340篇文献，13项研究结果显示，慢性高血糖状态增加了患肾结石的风险。

本研究观察到，在纳入的13046例糖尿病患者中，罹患泌尿系结石的有1922例（14.73%），其中男性患者有1262例（9.67%），女性患者有660例（5.06%）；而纳入的20109例非糖尿病患者的健康对照组中，罹患泌尿系结石的有1001例（4.98%），其中男性患者有783例（3.89%），女性患者有218例（1.08%）。考虑到性别、年龄、血脂［13］及肾功能异常［14］对泌尿系结石发病的影响，经过倾向性评分匹配法校正上述因素差异所致的影响后，本研究结果表明，糖尿病患者的泌尿系结石发生率仍明显高于非糖尿病患者（11.63%VS5.42%）。这与上述研究的结论相符，同时也表明，糖尿病可能通过某种机制影响了泌尿系结石的形成，而这种影响对结石的形成是有利的。如果能明确该机制并进行人为有效干预，有可能为降低泌尿系结石的发病率提供新的思路。

然而，关于其确切的影响机制仍未完全明了。有研究［15］认为，糖尿病人群的尿液pH值普遍低于正常人群，同时存在的铵盐排泄缺陷会导致尿液酸度过高，进而促进尿酸过饱和，从而导致尿酸结石发病率上升。另有研究观察到，有胰岛素抵抗的含钙结石患者的尿液柠檬酸盐排泄量较低，由于柠檬酸盐与尿钙结合减少，可引起高钙尿，血糖控制不佳和需要胰岛素治疗状态很可能通过该方式增加2型糖尿病患者罹患肾结石的风险［10］。此外，有诸多研究表明，慢性高血糖状态容易导致体内晚期糖基化终产物（advancedglycosylationendproducts，AGEs）的积累，而AGEs可诱发促炎症因子的增多［16］。笔者前期课题组的实验研究显示，结石晶体与肾小管上皮细胞相互作用时可产生大量的炎症介质，主要是HMGB1和MCP-1。炎症介质的产生导致肾小管上皮细胞中抑制结石形成的胎球蛋白A（Fetuin-A）表达下调［17-18］。此外，炎症反应还会诱导巨噬细胞趋化，巨噬细胞的参与导致炎症状态的扩大［19］。结石晶体作为异物最终被趋化的巨噬细胞吞噬［20］，导致结晶体局部富集化。因此，局部的炎症反应很可能是泌尿系结石形成的重要环节之一。糖尿病患者体内炎症状态相对增高［21］，加上低pH值尿、低柠檬酸盐排泄等因素，最终导致泌尿系结石形成。对于慢性高血糖导致体内增加的AGEs与泌尿系结石间是否存在更深层次的关系，本课题组也在进行更深入的观察与研究。

本研究还发现，泌尿系结石组的糖尿病发生率明显高于非结石健康对照组（15.70%VS11.71%）。糖尿病导致了肾结石发病风险的增加，肾结石也增加了2型糖尿病的发病危险。有研究指出泌尿系结石与糖尿病之间存在双向风险关联，这种关联现象已得到国外研究的支持［22］，与本研究结果一致。糖尿病前期或胰岛素抵抗患者更容易患上肾结石。据推测，肾结石可能在糖尿病前期形成，但在发展为糖尿病之前出现［2］，这在一定程度上可以解释肾结石患者中糖尿病发病率较高的现象［23］。

泌尿系结石存在性别发病差异，男性发病率高于女性［24-25］。研究显示，泌尿系结石高发年龄为41～60岁［15］。本研究观察到，男性在泌尿系结石组中比例高于女性，高发年龄段为40～65岁。而女性肾结石患者尿液中矿化抑制剂水平是同年龄段男性的三倍［25-27］，可能与体内钙化抑制因子水平差异相关；临床研究发现，泌尿系结石患者尿液和肾脏组织中抑制结石因子较非结石者降低［28］，但性别影响机制尚未探讨。有观点认为，泌尿系结石发病率性别差异可能与结石成分相关，鸟粪石或磷酸盐结石在女性中发病率较高，其他组分结石在男性中较高［29］。

本项研究存在较多局限性，例如未考虑更多的研究因素进行更全面的综合分析，如家族史、钙盐代谢相关指标、相关炎症因子等，这些因素都在一定程度上影响泌尿系结石的发病。此外，也有证据表明，遗传因素［30］、肥胖［31］、缺乏运动［32］、饮食习惯［33］以及药物［34］等因素同样会对泌尿系结石的形成产生影响。由于真实世界研究本身普遍存在的组间基线水平差异的特点，需通过统计学方法进行校正，因此也损失了较多样本，上述因素都在一定程度上削弱了本研究结论对真实世界情况的代表性。

在临床真实世界中，糖尿病与泌尿系结石的形成存在密切关系，很可能是泌尿系结石发病的高危因素，并且两者之间可能存在双向相关。考虑到目前糖尿病和泌尿系结石发病率不断增加，研究它们之间甚至是泌尿系结石与其他慢性疾病如高血压、脂代谢异常等之间的关系对公共卫生至关重要。

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