TSHR基因变异所致先天性甲状腺功能减退症患儿1例

马江磊 王光明

【关键词】甲状腺功能减退症；促甲状腺激素受体基因；全外显子组测序；杂合突变

中图分类号：R581.2文献标志码：BDOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.05.015

先天性甲状腺功能减退症（congenitalhypothyroidism，CH）是最常见的内分泌发育障碍疾病，如果不及早发现，可能导致严重和不可逆的神经和发育异常［1］。我国新生儿CH患病率约为1/2000［2］。有报道发现，遗传因素在CH发病机制中起重要作用，目前已发现CH与20多个基因相关［3］。促甲状腺激素受体（thyroidstimulatinghormonereceptor，TSHR）是被广泛研究的基因之一，存在于甲状腺滤泡细胞表面，具有调节促甲状腺素活性的作用。TSHR基因突变会影响甲状腺细胞对促甲状腺激素（thyroidstimulatinghormone，TSH）的应答进而引发CH。TSHR基因突变在我国报道的病例不多见［2］，本文报告1例TSHR基因变异所致CH患儿，并结合相关文献分析患儿的遗传学特点，以提高对本病的认识。

1病例介绍

1.1临床资料

患儿，男，12岁，因“智力低下5年”于2020年5月到大理大学第一附属医院就诊。5年前患儿家属发现智力低于同龄人，学习成绩班级靠后。高盐饮食，无体重增加，无怕冷、嗜睡，无毛发稀疏，无出汗、易激，无口干、多饮，无皮肤水肿。父母非近亲结婚，母亲孕期正常，足月顺产，出生时体重不详。兄弟4人，3个哥哥及父母智力正常。查体：面部表情无异常，身高133cm，体重32.1kg，听力、视力正常，周身皮肤无色素沉着，甲状腺无触痛，未触及肿大及结节，余查体未见明显异常。

1.2辅助检查

甲状腺功能：血清游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）7.56pmol/L（3.10～6.80）、血清三碘甲状腺原氨酸（TT3）2.91nmol/L（1.30～3.10）、血清游离甲状腺素（FT4）16.90pmol/L（12.00～22.00）、血清甲状腺素（TT4）106.70nmol/L（59.00～164.00）、TSH12.80mIU/L（0.27～5.60）、甲状腺球蛋白抗体（TG-Ab）2.27%（<30%）、甲状腺微粒体抗体（TM-Ab）1.30%（<20%）。血常规、肝肾功能、电解质、颅脑磁共振（MRI）、甲状腺彩超正常。根据患儿病史及实验室检查结果，诊断为甲状腺功能减退症。

1.3基因检测

经患儿父母同意后，抽血行全外显子组测序检测，结果显示患儿携带TSHR基因c.1349G>A（p.Arg450His）杂合突变，染色体位置为chr14：81609751，转录本编号：NM_000369。Sanger测序验证结果同样提示存在此基因位点突变（图1）。根据“美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南”，该基因突变导致基因功能丧失引起先天性甲状腺功能减退症（PVS1）；该突变位点收录在HGMD数据库（ID：CM014000）、Clinvar数据库和gnomAD数据库；在正常人群中变异率为0.0034；PolyPhen-2（有害，1分）和MutationTaster（致病，概率为0.999）等生物信息学软件预测为有害（PP3）。故判定该突变类型为致病（PVS1+PP3）。

1.4治疗及随访

因TSH水平轻度升高，甲状腺功能减退症状不明显，建议随访观察、监测甲状腺功能，暂未应用药物治疗。6个月后复查甲状腺功能：FT3为7.65pmol/L，TSH为12.46mIU/L，TT3、TT4和FT4在正常范围。

2讨论

TSHR基因位于人类染色体14q31，长约190kb，属于G蛋白偶联受体超家族［4］。TSHR可与人甲状腺细胞中存在的Gs蛋白相偶联，刺激环磷酸腺苷（cAMP）信号通路，促进甲状腺激素分泌。此外，Gs/cAMP途径还具有调节甲状腺细胞摄取碘的作用［5］。在较高浓度的甲状腺激素下，TSHR会与Gq蛋白偶联，引起磷脂酶C级联反应的激活，磷脂酶C途径主要参与控制碘化及甲状腺激素的合成［6］。TSHR基因的突变导致甲状腺广泛的生化、临床和形态学改变。TSHR基因功能增加有关的突变与甲状腺功能亢进腺瘤和非自身免疫性甲状腺功能亢进有关［3］。TSHR基因的功能缺失突变会导致TSH抵抗，出现与先天性甲状腺功能减退相似表型，大约20%的杂合子TSHR基因突变携带者血清TSH水平升高（10～70mIU/L）［7］。本例患儿甲状腺功能中TSH水平轻度升高，考虑与TSHR基因突变导致功能缺失有关。

1995年，TSHR基因功能丧失相关突变首次在TSH耐药患者中被发现［8］。迄今为止，已报道了50多例纯合子TSHR基因突变以及100多例杂合子TSHR基因突变的患者［9］。这些患者表现为甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退，其传播模式符合常染色体隐性遗传特点。本例患儿父母及3个哥哥行甲状腺功能检测均正常，由于经济原因，患儿家系成员未行基因检测进一步验证是否存在相同突变位点。患儿携带的TSHR基因c.1349G>A（p.Arg450His）杂合突变，经Pubmed、知网、万方等数据库检索，目前报道的共有15例相同突变位点的杂合突变，均为亚裔人群，韩国11例［10-11］，中国2例［3，12］，日本2例［13-14］。所有患者均存在TSH升高，12例患者甲状腺形态正常，2例患者甲状腺发育不良，1例患者甲状腺肿大。推断此位点突变的致病机制是由于TSHR基因第1349位核苷酸发生错义突变（G＞A），致使TSHR蛋白第450位氨基酸由Arg变为His，影响TSHR蛋白表达，导致甲状腺功能减退。先前的研究表明，TSHR基因杂合突变与轻度TSH水平升高相关［15］，而TSHR基因的双等位基因突变可导致中等或重度TSH升高的甲状腺功能减退伴甲状腺发育不全［4］。本例患儿在杂合子突变时血清TSH浓度轻度升高，这与先前的研究结果相同。患儿智力低于同龄儿，这可能与甲状腺激素合成障碍，影响神经系统发育障碍有关。

综上所述，本文报道了1例TSHR基因c.1349G>A（p.Arg450His）杂合突变所致的先天性甲状腺功能减退症患儿，目前此突变位点报道罕见，丰富了TSHR基因的致病变异和临床表型谱。

参考文献

［1］MASG，FANGPH，HONGB，etal.TheR450HmutationandD727EpolymorphismofthethyrotropinreceptorgeneinaChinesechildwithcongenitalhypothyroidism［J］.JPediatrEndocrinolMetab，2010，23（12）：1339-1344.

［2］WANGF，LIUC，JIAX，etal.Next-generationsequencingofNKX2.1，FOXE1，PAX8，NKX2.5，andTSHRin100Chinesepatientswithcongenitalhypothyroidismandathyreosis［J］.ClinChimActa，2017，470：36-41.

［3］FANGY，SUNF，ZHANGRJ，etal.MutationscreeningoftheTSHRgenein220Chinesepatientswithcongenitalhypothyroidism［J］.ClinChimActa，2019，497：147-152.

［4］MIZUNOH，KANDAK，SUGIYAMAY，etal.LongitudinalevaluationofpatientswithahomozygousR450HmutationoftheTSHreceptorgene［J］.HormRes，2009，71（6）：318-323.

［5］TSUNEKAWAK，ONIGATAK，MORIMURAT，etal.Identificationandfunctionalanalysisofnovelinactivatingthyrotropinreceptormutationsinpatientswiththyrotropinresistance［J］.Thyroid，2006，16（5）：471-479.

［6］DUMONTJE，LAMYF，ROGERP，etal.Physiologicalandpathologicalregulationofthyroidcellproliferationanddifferentiationbythyrotropinandotherfactors［J］.PhysiolRev，1992，72（3）：667-697.

［7］LADO-ABEALJ，CASTRO-PIEDRASI，PALOS-PAZF，etal.Afamilywithcongenitalhypothyroidismcausedbyacombinationofloss-of-functionmutationsinthethyrotropinreceptorandadenylatecyclase-stimulatingGalpha-proteinsubunitgenes［J］.Thyroid，2011，21（2）：103-109.

［8］SUNTHORNTHEPVARAKULT，GOTTSCHALKME，HAYASHIY，etal.Briefreport：resistancetothyrotropincausedbymutationsinthethyrotropin-receptorgene［J］.NEnglJMed，1995，332（3）：155-160.

［9］ABEK，NARUMIS，SUWANAIAS，etal.AssociationbetweenmonoallelicTSHRmutationsandcongenitalhypothyroidism：astatisticalapproach［J］.EurJEndocrinol，2018，178（2）：137-144.

［10］LEEST，LEEDH，KIMJY，etal.MolecularscreeningoftheTSHreceptor（TSHR）andthyroidperoxidase（TPO）genesinKoreanpatientswithnonsyndromiccongenitalhypothyroidism［J］.ClinEndocrinol：Oxf，2011，75（5）：715-721.

［11］PARKKJ，PARKHK，KIMYJ，etal.DUOX2mutationsarefrequentlyassociatedwithcongenitalhypothyroidismintheKoreanpopulation［J］.AnnLabMed，2016，36（2）：145-153.

［12］FUCY，WANGJ，LUOSY，etal.Next-generationsequencinganalysisofTSHRin384Chinesesubclinicalcongenitalhypothyroidism（CH）andCHpatients［J］.ClinChimActa，2016，462：127-132.

［13］SUGISAWAC，ABEK，SUNAGAY，etal.IdentificationofcompoundheterozygousTSHRmutations（R109QandR450H）inapatientwithnonclassicTSHresistanceandfunctionalcharacterizationofthemutantreceptors［J］.ClinPediatrEndocrinol，2018，27（3）：123-130.

［14］NAGASHIMAT，MURAKAMIM，ONIGATAK，etal.NovelinactivatingmissensemutationsinthethyrotropinreceptorgeneinJapanesechildrenwithresistancetothyrotropin［J］.Thyroid，2001，11（6）：551-559.

［15］CHANGWC，LIAOCY，CHENWC，etal.R450HTSHreceptormutationincongenitalhypothyroidisminTaiwanesechildren［J］.ClinChimActa，2012，413（11-12）：1004-1007.